| dc.contributor | Guixe Leguía, Victoria Cristina | |
| dc.contributor | Urra Faúndez, Félix Ariel | |
| dc.contributor | Ferreira Parker, Jorge Federico | |
| dc.contributor | UNIVERSIDAD DE CHILE | |
| dc.creator | Palominos Osses, Charlotte Karin | |
| dc.date | 2023-01-25T20:48:34Z | |
| dc.date | 2023-01-25T20:48:34Z | |
| dc.date | 2022-07-19 | |
| dc.date.accessioned | 2023-08-22T22:36:27Z | |
| dc.date.available | 2023-08-22T22:36:27Z | |
| dc.identifier | 22191223 | |
| dc.identifier | https://hdl.handle.net/10533/40232 | |
| dc.identifier.uri | https://repositorioslatinoamericanos.uchile.cl/handle/2250/8347650 | |
| dc.description | The metabolic plasticity of cancer cells is a determining of the effectivity of chemotherapy, being one of the major obstacles in the clinical therapy. Mitochondria participate in promoting metastasis, tumor-initiating cells and survival and propagation of cancer stem cells, which highlight it into an attractive therapeutic target.
Previously, we demonstrated that gentisic acid linked to triphenylphosphonium cation (GA-TPP+C10) produces mitochondrial dysfunction. This compound inhibits oxidative phosphorylation (OXPHOS) and the α-ketoglutarate dehydrogenase complex (αKGDH) activity, triggering the cancer cell death. Despite the above, the effect of GA-TPP+C10 on metabolism under hypoxic mimetic conditions remains unstudied.
In this work, we describe that GA-TPP+C10 inhibits mitochondrial bioenergetics in lung adenocarcinoma cells under hypoxia-mimetic conditions, produced by HIF-1α protein stabilization with CoCl2. This inhibition is characterized by decreased mitochondrial membrane potential, ATP levels and respiration as determined by Seahorse XFe96. This compound induces adaptive changes in cellular metabolism, producing metabolic remodeling from OXPHOS towards AMPK-dependent glycolysis. Furthermore, GA-TPP+C10 promotes a significant increase in mitochondrial membrane proteins, accompanied by a reduction in the protein levels of the E1-OGDH subunit of the αKGDH complex and its enzymatic activity in normoxia and hypoxia-mimetic conditions. GA-TPP+C10 arrests of the cell cycle in the G1-phase, decreases the clonogenic capacity, cell migration, and sensitizes to cell death in cancer cells with resistance to doxorubicin produced by the stabilization of HIF-1α. Therefore, our results suggest that the GA-TPP+C10-induced mitochondrial dysfunction triggers antitumor effects both in normoxic and hypoxia-mimetic conditions, which may have therapeutic relevance in lung cancer. | |
| dc.description | La plasticidad metabólica de las células cancerosas es el principal factor limitante de la eficacia de fármacos quimioterápicos, siendo uno de los mayores obstáculos en el tratamiento clínico. Las mitocondrias participan promoviendo la proliferación y metástasis, características que las hacen un atractivo blanco terapéutico.
Previamente demostramos que el ácido gentísico unido al catión trifenilfosfonio (GA-TPP+C10) produce disfunción mitocondrial, por inhibición de la fosforilación oxidativa (OXPHOS) y actividad del complejo α-cetoglutarato deshidrogenasa (αKGDH), desencadenando la muerte de células tumorales. A pesar de lo anterior, el efecto de GA-TPP+C10 sobre el metabolismo en células cancerosas con el factor de transcripción inducible por hipoxia 1-α (HIF1-α) estabilizado permanecen sin ser estudiado.
En este trabajo describimos que el compuesto GA-TPP+C10 desencadena esa inhibición mitocondrial en un modelo in vitro de adenocarcinoma de pulmón en condiciones miméticas a hipoxia, producida por estabilización de los niveles proteicos de HIF1-α con CoCl2. Esta inhibición está caracterizada por la disminución del potencial de membrana mitocondrial, de los niveles de ATP y de la respiración determinada por Seahorse XFe96.
Este compuesto induce cambios adaptativos del metabolismo celular, produciendo un remodelamiento metabólico desde la OXPHOS hacia la glicólisis dependiente de AMPK. Además, GA-TPP+C10 promueve un aumento significativo de proteínas de las membranas mitocondriales, acompañado de una reducción de los niveles proteicos de la subunidad E1-oxoglutarato deshidrogenasa (OGDH) del αKGDHc dependiente de AMPK, y de su actividad enzimática en normoxia y mimético a hipoxia. GA-TPP+C10 disminuye los niveles del antígeno nuclear celular en proliferación (PCNA) dependiente de AMPK, lo que produce la detención del ciclo celular en fase G1. Además, disminuye de la formación de colonias, migración celular y revierte la resistencia a doxorrubicina producida por la estabilización de HIF1-α.
Por lo tanto, nuestros resultados sugieren que la inhibición mitocondrial inducida por GA-TPP+C10 tiene efectos antitumorales en condiciones de normoxia como en una condición mimético a hipoxia, lo cual puede tener relevancia terapéutica en el cáncer de pulmón. | |
| dc.description | La presente tesis fue desarrollada gracias a la Beca Magíster Nacional ANID N° 22191223 (Charlotte Palominos Osses). A su vez, este trabajo contó con el apoyo financiero del proyecto FONDECYT Regular N° 1180296 (Dr. Jorge Ferreira Parker), proyecto FONDECYT de Iniciación N° 11201322 (Dr. Félix Urra Faúndez), proyecto FONDECYT Postdoctoral N° 3210667 (Dr. Sebastián Fuentes-Retamal) y del proyecto Anillo N° ACT210097. La tesis fue realizada en el Instituto de Ciencias Biomédicas, Programa de Farmacología Molecular y Clínica, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile. | |
| dc.format | application/pdf | |
| dc.relation | https://repositorio.uchile.cl/handle/2250/186976 | |
| dc.rights | Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Spain | |
| dc.rights | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/es/ | |
| dc.subject | oecd::Medicina y Ciencias de la Salud | |
| dc.title | GA-TPP+C10 produce disfunción mitocondrial, reduce la capacidad clonogénica, migratoria y resistencia a doxorrubicina promovida por la estabilización de HIF1-α en células cancerosas de pulmón | |
| dc.type | Tesis | |
| dc.type | info:eu-repo/semantics/masterThesis | |
