Antagonistas de los receptores de acetilcolina nicotínicos α4β2 reducen el consumo de etanol en el modelo de rata bebedora UChB.

Antagonists of nicotinic acetylcholine receptors α4β2 reduce ethanol consumption in the high-drinking model UChB rat.

dc.contributorIturriaga-Vásquez, Patricio Ernesto
dc.contributorSotomayor-Zárate, Ramón Eduardo
dc.contributorUNIVERSIDAD DE CHILE
dc.creatorQuiroz-Nahuelpan, Gabriel Francisco Esteban
dc.date2019-09-12T19:52:35Z
dc.date2022-08-18T14:13:19Z
dc.date2019-09-12T19:52:35Z
dc.date2022-08-18T14:13:19Z
dc.date2019
dc.date.accessioned2023-08-22T11:21:00Z
dc.date.available2023-08-22T11:21:00Z
dc.identifier21110025
dc.identifierhttps://hdl.handle.net/10533/236555
dc.identifier.urihttps://repositorioslatinoamericanos.uchile.cl/handle/2250/8343696
dc.descriptionIntroducción y propuesta: La literatura acumulada sugiere que los receptores de acetilcolina nicotínicos (nAChRs) de subtipo α4β2 pueden ser considerados como blancos farmacológicos para el tratamiento de abuso de alcohol. De esta manera, nosotros proponemos que la administración de UFR2709, un nuevo antagonista competitivo de los nAChRs α4β2, o erisodina, un antagonista competitivo de los nAChRs α4β2 ya caracterizado en la literatura, reduce el consumo voluntario de etanol en ratas Universidad de Chile bebedoras (UChB) que presentan un alto consumo de esta droga. Aproximación experimental: Ratas UChB, bajo un paradigma de libre elección entre dos botellas, en acceso libre de 24 hrs, fueron tratadas diariamente con 1, 2,5, 5 o 10 mg/kg de UFR2709, mediante inyección i.p. por 17 días, registrando el consumo de etanol y agua. Para corroborar la dependencia del antagonismo sobre los nAChRs α4β2 en la reducción en el consumo de etanol, ratas UChB bajo el paradigma de libre elección entre dos botellas durante 24 hrs fueron tratadas diariamente con 1,5, 2, 4 y 8 mg/kg de erisodina, antagonista competitivo de los nAChRs α4β2, mediante inyección i.p. por 3 días. Para determinar la capacidad de UFR2709 de distribuirse en el sistema nervioso central (SNC), fue determinado el coeficiente de distribución a pH 7,4 (Log D7,4). Para determinar si UFR2709 afecta el movimiento normal de los animales, la conducta de actividad locomotora fue ensayada con la dosis más alta (10 mg/kg) usada en los experimentos de ingesta de etanol. Además, se realizó una caracterización farmacológica in vitro sobre otras posibles proteínas dianas dadas las características estructurales de UFR2709. En este sentido, se evaluó la interacción de UFR2709 sobre los transportadores de monoaminas (MATs), mediante ensayos de unión por competencia con radioligandos y una aproximación de interacción con la Acetilcolinesterasa (AChE) mediante ensayos enzimáticos. Resultados principales: Las diferentes dosis de UFR2709 reducen significativamente el consumo de etanol e incrementan la ingesta de agua en ratas UChB. Dichos tratamientos producen una reducción tipo-U en el consumo de etanol, resultando ser la dosis de 2,5 mg/kg la más efectiva. El rol del antagonismo sobre los nAChRs α4β2 fue corroborado con los tratamientos con erisodina (otro antagonista nAChRs), donde también se observó una disminución en el consumo de etanol de forma dosis dependiente. El valor de los ensayos de Log D7.4 para UFR2709 (1,14 ± 0,03) sugiere que este compuesto tiene las características fisicoquímicas para distribuirse en el SNC e interactuar con los nAChRs neuronales. La dosis más alta (10 mg/kg) de UFR2709 no afectó la actividad locomotora, sugiriendo que los efectos observados sobre el consumo de etanol en las ratas UChB no se debe a problemas de movimiento que afecten el acceso normal a las botellas de consumo. La caracterización sobre otros blancos moleculares indicaría que UFR2709 tiene bajas o nulas posibilidades de interactuar con la AChE o los MATs. Conclusiones e implicaciones: Estos resultados resaltan el rol de los antagonistas de los nAChRs neuronales sobre el abuso de alcohol presentando a UFR2709 y erisodina, antagonistas competitivos de los nAChRs α4β2, como potenciales fármacos para el tratamiento del alcoholismo.
dc.descriptionBackground and Purpose: The accumulated literature suggests that nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) of subtype a4ß2 can be considered as pharmacological targets for the treatment of alcohol abuse. In this way, we propose that the administration of UFR2709, a new competitive antagonist of nAChRs a4ß2, or erysodine, a competitive antagonist of the nAChRs α4β2 already characterized in the literature, reduces the voluntary consumption of ethanol in University of Chile bibulous (UChB) rats that present a high consumption of this drug. Experimental approach: UChB rats, under a paradigm of free choice between two bottles, in 24 h free access, were treated daily with 1, 2.5, 5 or 10 mg/kg of UFR2709, by injection i.p. for 17 days, recording the consumption of ethanol and water. To corroborate the dependence of the nAChRs α4β2 antagonism in decrease of the ethanol consumption, UChB rats under the paradigm of free choice between two bottles for 24 hrs were treated daily with 1.5, 2, 4 and 8 mg/kg of erysodine, competitive antagonist of nAChRs α4β2, by i.p. injection for 3 days. To determine the ability of UFR2709 to be distributed in the central nervous system (CNS), the distribution coefficient was determined at pH 7.4 (Log D7,4). To determine if UFR2709 affects the normal movement of the animals, the locomotor activity behavior was tested with the highest dose (10 mg/kg) used in the ethanol consumption assays. In addition, an in vitro pharmacological characterization was carried out on other possible target proteins given the structural characteristics of UFR2709. In this sense, the interaction of UFR2709 on the monoamine transporters (MATs) was evaluated, by radioligands binding assays and an interaction approach with acetylcholinesterase (ACh) by enzymatic assays. Key results: Different doses of UFR2709 significantly reduce ethanol consumption and increase water intake in UChB rats. These treatments produce a U-type reduction in the ethanol consumption, resulting the 2.5 mg/kg dose the most effective. The role of antagonism on nAChRs α4β2 was corroborated with treatments with erysodine (another nAChRs antagonist), where a decrease in ethanol consumption was also observed in a dose-dependent manner. The value of the Log D7.4 assays for UFR2709 (1.14 ± 0.03) suggests that this compound has the physicochemical characteristics to be distributed in the CNS and interact with the neuronal nAChRs. The highest dose (10 mg/kg) of UFR2709 did not affect locomotor activity, suggesting that the observed effects on ethanol consumption in UChB rats are not due to movement problems that affect normal access to bottles. The characterization on other molecular targets would indicate that UFR2709 has low or no possibilities of interacting with AChE or MATs. Conclusions and Implications: These results underlay the role of neuronal nAChR antagonists on alcoholism and introduce to UFR2709 and erysodine, selective and competitive nAChR α4β2 antagonists, as potential drug to alcohol abuse treatment.
dc.descriptionPFCHA-Becas
dc.descriptionPFCHA-Becas
dc.formatapplication/pdf
dc.relationinstname: Conicyt
dc.relationreponame: Repositorio Digital RI2.0
dc.relationinfo:eu-repo/grantAgreement//Beca Conicyt
dc.relationinfo:eu-repo/semantics/dataset/hdl.handle.net/10533/93488
dc.rightsinfo:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rightsAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Chile
dc.rightsinfo:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rightshttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/cl/
dc.subjectMedicina y Ciencias de la Salud
dc.subjectMedicina Básica
dc.subjectFarmacología y Farmacia
dc.titleAntagonistas de los receptores de acetilcolina nicotínicos α4β2 reducen el consumo de etanol en el modelo de rata bebedora UChB.
dc.titleAntagonists of nicotinic acetylcholine receptors α4β2 reduce ethanol consumption in the high-drinking model UChB rat.
dc.typeTesis Doctorado
dc.typeinfo:eu-repo/semantics/doctoralThesis
dc.typeinfo:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.typeTesis


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