Synthesis, docking studies and biological assays 5-HT1A/TSER protein of new azacyclic hetero bis-ligands derived from 1-[3-(1H-3-indolyl)propanol]

Estudios de síntesis, docking y afinidad receptorial 5-HT1A / proteína TSER de nuevos hetero bis-ligandos azacíclicos derivados del 1-[3-(1H-3-indolil)propanol];
Synthesis, docking studies and biólogical assays 5-ht1a/tser protein of new azacyclic hetero bis-ligands derived from 1-[3-(1h-3-indolyl)propanol];
estudios de síntesis, docking y afinidad receptorial 5-ht1a / proteína tser de nuevos hetero bis-ligandos azacíclicos derivados del 1-[3-(1h-3-indolil)propanol]

dc.contributorPessoa-Mahana, Hernán
dc.contributorUNIVERSIDAD DE CHILE
dc.creatorSilva-Matus, Paul Eduardo
dc.date2018-11-27T18:32:39Z
dc.date2022-08-23T04:11:29Z
dc.date2018-11-27T18:32:39Z
dc.date2022-08-23T04:11:29Z
dc.date2018
dc.date.accessioned2023-08-22T08:37:40Z
dc.date.available2023-08-22T08:37:40Z
dc.identifier23121667
dc.identifierhttps://hdl.handle.net/10533/227704
dc.identifier.urihttps://repositorioslatinoamericanos.uchile.cl/handle/2250/8334350
dc.descriptionThe present thesis describes synthetic routes, docking studies and biological assays focused towards the construction of new indolic heterocyclic compounds, structurally related to bioactive molecules in the Central Nervous System. Three families with indolic groups attached to 2-benzazepinone, piperazine and arilpiperazine (families (I), (II) and (III)) were obtained. Ring of 3-indolyl-3-propanol was used as a basic heterocyclic unit and was built using the Fischer reaction from phenylhydrazines C-4 substituted, subsequent functionalization and connection to the heterocyclic groups mentioned, generated three families: Derivatives 1-[3-(3-1H-indolyl)-propyl]-6-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]azepin-2-one (family I, compounds 4a-d). The 1-benzyl-3-{4-[3-(3-1H-indolyl)propyl]-1-piperazinylmethyl}-1H-indole (family II, compounds 11a-d), and the group of (1-benzyl-3-1H-indolylmethyl)-(4-{4-[3-(3-1H-indolyl)propyl]-1-piperazinyl}-phenyl)amine C-5 substituted (family III, compounds 14a-d). Family I was designed by connecting the 3-tosyl indole derivatives (3a-d) to a 6-methoxybenzazepinone ring 19, synthesized by the Schmidt rearrangement reaction of 5-hydroxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenone. Family II, the 3-derivatives of indolylpropylpiperazine (5a-d) was connected to the 3-mesylindole group (10a) obtained by functionalization of the 3-formylindole 7a. Family III, the portion indolyl-4-amino-phenylpiperazine (13a-b) was connected to the group of 3-mesylindole derivatives (10a-c) obtained by functionalization of C-5 substituted 3-formylindole (7a-c). 5 Bioassays affinity of the three new families of ligands indole were conducted in 5-HT1A receptor evaluated with 8-hydroxy-2-(N,N-di-n-propylamino)tetralin (8-OH-DPAT) and in vitro studies by competition with [3H]-8-OH-DPAT, obtaining two values compounds with affinity 42.7 nM (11b) and 55.8 nM (14b). Affinity studies were also carried out against the carrier protein SERT evaluated in vitro studies with fluoxetine by competition with [3H]-paroxetine. The most prominent compounds were 11c (family II) and 14a (family III), which showed affinities of 34.3 nM and 17.0 nM respectively. Families II and III have affinity for both proteins (preferably towards SERT), while the family I shows a preference towards 5-HT1A receptor. They were carried out theoretical studies of induced molecular coupling (docking) with all compounds studied and both proteins (5-HT1A and SERT), is appreciate a consistency when they are compared with the obtained experimental values. In the case of 5-HT1A receptor, the compound with an improved affinity in family I (4b, Ki = 169.0 nM) shows a direct interaction with Cys187, also Ser199 (TM5) and Phe362 Phe361 and (both of TM6). Family II and the compound with higher affinity (11b, Ki = 42.7 nM) shows an additional interaction with the residue Ile189 with respect to the other ligands of this family. The compound with improved affinity for the family III (14b, Ki = 55.8 nM) adopted a curved shape, a fact that allowed much closer to the Coulomb interaction with residue Asp116 in addition to Tyr195, Trp358 and Phe361 residues. In the case of the SERT protein family I did not show an affinity for theoretical studies, which is consistent with biological results. In family II the compound with 6 higher affinity (11c, Ki = 34.3 nM) shows a close interaction between the protonated nitrogen of the piperazine ring and Glu493. In family III the compound with higher affinity (14a, Ki = 17.0 nM) shows a close interaction between the protonated nitrogen of the piperazine ring and Asp400. This is different in the compounds 14b and 14c (Ki = 365.5 and 57.5 nM respectively) with Glu493, which could explain the difference in affinities between these compounds and 14a
dc.descriptionEn la presente tesis se describen rutas de síntesis, estudios de acoplamiento molecular inducido y ensayos biológicos de afinidad dirigidos a la construcción de compuestos heterocíclicos indólicos estructuralmente relacionados a moléculas bioactivas en el sistema nervioso central. Se obtuvieron tres familias de agrupaciones indólicas conectadas a esqueletos 2-benzazepinónicos, piperazínicos y arilpiperazínicos (familias (I), (II) y (III)). El anillo de 3-indolil 3-propanol se utilizó como unidad heterocíclica fundamental y fue construido utilizando la reacción de Fischer a partir de fenilhidrazinas C-4 sustituidas, su posterior funcionalización y conexión a las agrupaciones heterocíclicas mencionadas, generó tres familias: Los derivados 1-[3-(3-1H-Indolil)-propil]-6-metoxi-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-2-ona (familia I, compuestos 4a-d). Los derivados de 1-bencil-3-{4-[3-(3-1H-indolil)propil]-1-piperazinilmetil}-1H-indol (familia II, compuestos 11a-d), y la agrupación de (1-bencil-3-1H-indolilmetil)-(4-{4-[3-(3-1H-indolil)-propil]-1-piperazinil}-fenil)amina C-5 sustituida (familia III, compuestos 14a-d). La familia I se diseñó conectando los derivados 3-tosil indol (3a-d) al anillo de 6-metoxi-benzazepinona 19 sintetizada a través de la reacción de reordenamiento de Schmidt de la 5-hidroxi-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona. Para la familia II, los derivados de 3-indolilpropilpiperazina (5a-d) se conectaron a la agrupación de 3-mesilindol (10a) obtenida por funcionalización del 3-formilindol 7a. 2 Para la familia III, la porción de indolil-4-amino-fenilpiperazina (13a-b) se conectó a la agrupación de derivados 3-mesilindol (10a-c) obtenida por funcionalización de 3-formilindoles C-5 sustituidos (7a-c). Los ensayos biológicos de afinidad de las tres nuevas familias de ligandos indólicos se llevaron a cabo en el receptor 5-HT1A evaluada con 8-hidroxi-2-(N,N-di-n-propilamino)tetralina (8-OH-DPAT) in vitro mediante estudios de competencia frente a [3H]-8-OH-DPAT, obteniéndose dos compuestos con valores de afinidad de 42,7 nM (11b) y 55,8 nM (14b). También se efectuaron estudios de afinidad frente a la proteína transportadora (TSER) evaluada con fluoxetina in vitro mediante estudios de competencia frente a [3H]-paroxetina. Los compuestos más destacados fueron 11c (familia II) y 14a (familia III), los que exhibieron afinidades de 34,3 nM y 17,0 nM respectivamente. Las familias II y III presentan afinidad hacia ambas proteínas (con preferencia hacia TSER), mientras que la familia I muestra una preferencia hacia el receptor 5-HT1A. Se llevaron a cabo estudios teóricos de acoplamiento molecular inducido (docking) con todos los compuestos en estudio y ambas proteínas (5-HT1A y TSER) apreciándose una correlación coherente al comparar con los valores experimentales obtenidos. En el caso del receptor 5-HT1A, para la familia I el compuesto con mejor afinidad (4b, Ki = 169,0 nM) muestra una interacción directa con Cys187, además deSer199 (TM5) y Phe361 y Phe362 (ambas de TM6). Para la familia II el compuesto con mayor afinidad (11b, Ki = 42,7 nM) se puede observar una interacción adicional con el residuo Ile189 con respecto a los demás 3 ligandos de esa familia. El compuesto con mejor afinidad para la familia III (14b, Ki = 55,8 nM) adoptó una conformación curvada, hecho que permitió una interacción coulómbica mucho más cercana al residuo de Asp116 además de los residuos Tyr195, Trp358 y Phe361. En el caso de la proteína TSER, para la familia I no presentó una afinidad en los estudios teóricos, lo que es concordante con los resultados biológicos. Para la familia II el compuesto con mayor afinidad (11c, Ki = 34,3 nM) muestra una estrecha interacción entre el nitrógeno protonado del anillo de piperazina y Glu493. Para la familia III el compuesto con mayor afinidad (14a, Ki = 17,0 nM) muestra una estrecha interacción entre el nitrógeno protonado del anillo de piperazina y Asp400, de manera distinta a los compuestos 14b y 14c (Ki = 365,5 y 57,5 nM, respectivamente) con Glu493 podría explicar la diferencia de afinidades entre estos compuestos.
dc.descriptionPFCHA-Becas
dc.descriptionPFCHA-Becas
dc.formatapplication/pdf
dc.relationinstname: Conicyt
dc.relationreponame: Repositorio Digital RI2.0
dc.relationinfo:eu-repo/grantAgreement//23121667
dc.relationinfo:eu-repo/semantics/dataset/hdl.handle.net/10533/93488
dc.rightsinfo:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rightsCC0 1.0 Universal
dc.rightsinfo:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rightshttp://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/
dc.subjectCiencias Naturales
dc.subjectCiencias Químicas
dc.subjectQuímica Orgánica
dc.titleSynthesis, docking studies and biological assays 5-HT1A/TSER protein of new azacyclic hetero bis-ligands derived from 1-[3-(1H-3-indolyl)propanol]
dc.titleEstudios de síntesis, docking y afinidad receptorial 5-HT1A / proteína TSER de nuevos hetero bis-ligandos azacíclicos derivados del 1-[3-(1H-3-indolil)propanol]
dc.titleSynthesis, docking studies and biólogical assays 5-ht1a/tser protein of new azacyclic hetero bis-ligands derived from 1-[3-(1h-3-indolyl)propanol]
dc.titleestudios de síntesis, docking y afinidad receptorial 5-ht1a / proteína tser de nuevos hetero bis-ligandos azacíclicos derivados del 1-[3-(1h-3-indolil)propanol]
dc.typeTesis Doctorado
dc.typeinfo:eu-repo/semantics/doctoralThesis
dc.typeinfo:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.typeTesis


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