| dc.description | Las enfermedades inflamatorias intestinales (EII), que comprenden la enfermedad
de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU), se han relacionado con una respuesta inflamatoria
descontrolada, caracterizada por el reclutamiento a la mucosa intestinal de linfocitos T,
macrófagos, neutrófilos y mastocitos. Durante las fases agudas de las EII, el tratamiento
farmacológico más habitual son los glucocorticoides (GC), los cuales presentan efectos antiinflamatorios
a través del control de la transcripción de genes que regulan la respuesta inmune.
En el contexto genético, tanto la predisposición como el comportamiento de las EII se han
relacionado con polimorfismos en genes relacionados a la respuesta inmune.
En la etapa de actividad inflamatoria de CU (CUa), los niveles plasmáticos de ST2s,
una proteína soluble que regula negativamente la actividad pro-inflamatoria de la vía
ST2L/IL-33, se encontraron elevados. En otras patologías inflamatorias, la concentración
plasmática de ST2s, la severidad o la predisposición a la enfermedad son influenciadas por
polimorfismos de un nucleótido (SNP) ubicados en el promotor distal del gen st2.
En esta tesis se propuso que los GC se relacionan con niveles elevados de la
proteína ST2s en pacientes con colitis ulcerosa los cuales dependen, además, de polimorfismos
presentes en ese gen.
El objetivo general de esta tesis fue determinar el efecto de los GC sobre los niveles
de ST2s en pacientes con CU y su relación con polimorfismos presentes en el promotor distal
del gen st2. Los objetivos específicos para abordar la hipótesis fueron: 1) determinar los
niveles plasmáticos de ST2s en pacientes con CU que reciben tratamiento farmacológico con
GC; 2) determinar la presencia de polimorfismos en el promotor distal de st2 y su relación con
el contenido de ST2 plasmático; y 3) determinar la participación del receptor de GC (GR)
sobre la producción de ST2 en un modelo in vitro de mastocitos.
El contenido plasmático de ST2s de pacientes con CU se relacionó tanto con el
tratamiento con GC como con la presencia de los SNP del promotor distal del gen st2,
determinados por secuenciación. Los pacientes con CUa que reciben tratamiento con GC
mostraron niveles plasmáticos de ST2s más elevados que aquellos con otros tratamientos. El
análisis genético reveló la presencia de un nuevo SNP en el promotor distal del gen st2:
-27.076 A/G, además de los SNP -27.084 G/C y -26.999 G/A descritos previamente. Estos
últimos se encuentran en estado de desequilibrio de unión completo, generándose, con la combinación del SNP -27.076 sólo tres haplotipos. Estudios de caso-control permitieron
asociar el alelo -27.0760 con el riesgo de desarrollar EC, sin embargo, ninguna de las
variantes polimórficas tiene relación con la susceptibilidad a CU. Por otro lado, el tratamiento
con GC se asoció con niveles plasmáticos de ST2s más elevados, pacientes que presentan el
genotipo -27.084 CC. El promotor distal de st2 contiene al menos cinco elementos de
respuesta a GC potenciales identificados mediante análisis bioinformático, de los cuales uno
contiene los SNP -27.084 y -27.076. Por lo tanto, el contenido plasmático de niveles de ST2s
no solo depende de la carga genética sino también del tratamiento farmacológico al cual están
sometidos los pacientes con EII.
El efecto de los GC sobre la producción de ST2 se determinó en un modelo in vitro
de mastocitos. El contenido de ST2s a nivel de mRNA y proteína aumentó en las células
expuestas al GC sintético, DEX, el cual fue revertido por el inhibidor RU-486 o por la sobreexpresión
del mutante hGRa-~428-490. Estos resultados demuestran que el aumento de ST2s
inducido por GC, requiere de la participación de GR.
En conjunto, estos resultados demuestran por primera vez que los glucocorticoides
promueven el aumento de los niveles de ST2s, una molécula de naturaleza anti-inflamatoria,
efectos que están influenciados por el contexto genético del promotor distal del gen,
particularmente en pacientes afectados por CU. | |
