| dc.description | La enfermedad de Alzheimer (EA) afecta a un tercio de la población mayor de 85 años,equivalente a 35 millones de personas a nivel mundial; teniendo un elevado costo personal,familiar, social y de salud pública. Se plantea que la acumulación del péptido β amiloide, el estrés oxidativo, la disfunción sináptica y la neurodegeneración observadas en la EA, pueden depender de la desregulación glial. En una etapa temprana, la inflamación podría tener un efecto neuroprotector. Sin embargo, de no ser resuelto el proceso inflamatorio, persiste la reactividad celular y la liberación subsecuente de citoquinas potencialmente tóxicas, iniciando un círculo vicioso que conduciría a la perpetuación del daño. El análisis anatomopatológico del cerebro de sujetos con EA muestra la presencia de microglías de morfología activada, positivas para marcadores de activación, que rodean las placas seniles.Además, nuestros estudios han mostrado que los astrocitos tendrían una función reguladora sobre la actividad microglial, disminuyendo la neurotoxicidad mediada por la microglía.No existen tratamientos curativos para la EA, por lo que se buscan activamente nuevasestrategias terapéuticas. En este contexto, la terapia con células troncales mesenquimáticas estromales (MSC) de la médula ósea surge como una nueva alternativa. Las MSC presentan una función inmunomoduladora, por lo que planteamos que podrían tener una función terapéutica sobre la activación desregulada de la glía en la EA.Entre los factores que potencialmente podrían mediar la inmunomodulación por las MSC, destaca HLAG en humanos (Qa2 murino), un MHC tipo 1 no clásico, presente en formasoluble y asociado a membrana, que cumple funciones en el rechazo a trasplante y en lapatología de injerto contra huésped, modulando la respuesta de linfocitos T y B, natural killers y macrófagos. HLAG se une a ILT2-ILT4 (PIR murino). Proponemos que, comoparte del mecanismo de inmunomodulación de las MSC, Qa2 se une a receptores de lafamilia PIR (PIR A y PIR B), presentes en los monocitos-macrófagos. PIR B es un receptorde tipo inhibitorio, mientras que PIR A es activador. Nuestra hipótesis es “La modulación de la respuesta inmune glial por las MSC es mediada por la interacción de Qa2 con PIR en el ratón”.Nuestros resultados muestran que las MSC reducen la secreción de TNFα e IL1β en loscultivos gliales previamente estimulados con LPS. Además, los medios condicionados(MC) de MSC control o estimuladas con LPS inducen la fagocitosis en las células glialesestimuladas con LPS. En contraste, los MC MSC estimuladas con IFNγ no modificaron laactividad fagocítica de las células gliales.Las MSC expresan Qa2 unido a membrana y soluble; el que aumentó en respuesta LPS, ydisminuyó en presencia de IFNγ. El papel de Qa2 en la inmunomodulación de la respuestainflamatoria glial por las MSC se evaluó con un shRNA contra Qa2, obteniendo un 50% dereducción en la secreción de Qa2 soluble. El silenciamiento de Qa2 se asoció con unapérdida en la modulación de la respuesta glial inducida por las MSC. Tanto astrocitos como microglías expresaron PIR A y PIR B. La estimulación con LPS indujo moderadamentepresencia de estos receptores en las células gliales.En los experimentos in vivo, observamos que la inyección hipocampal de MSC en ratonesAPP/PS1 envejecidos indujo la expresión de marcadores de activación en astrocitos(GFAP), y en microglías (CD68). Al mismo tiempo, se observó una reducción en el númeroy tamaño de las placas de Aβ, lo que se asoció a un aumento en el número de microglías asociadas a la placa senil. Las MSC también redujeron los niveles de TNFα e IL1β hipocampal.En conclusión, nuestros resultados muestran que las MSC de médula ósea son capaces demodular la respuesta inflamatoria glial in vivo e in vitro. Qa2 soluble demostró reducir la secreción de citoquinas inflamatorias e inducir la captación de Aβ por las células gliales, in vitro. | |
