| dc.contributor | Marco, Fuenzalida | |
| dc.contributor | UNIVERSIDAD DE VALPARAISO | |
| dc.creator | Koyam, Morales-Weil | |
| dc.date | 2022-12-28T12:18:28Z | |
| dc.date | 2022-12-28T12:18:28Z | |
| dc.date | 2022/12 | |
| dc.date | 2019-12-01 | |
| dc.date.accessioned | 2023-08-22T00:23:56Z | |
| dc.date.available | 2023-08-22T00:23:56Z | |
| dc.identifier | 21140834 | |
| dc.identifier | https://hdl.handle.net/10533/40075 | |
| dc.identifier.uri | https://repositorioslatinoamericanos.uchile.cl/handle/2250/8300445 | |
| dc.description | The prefrontal cortex (PFC) constitutes the highest level of the cortical hierarchy in the brain. The PFC is a key brain structure involved in social and cognitive functions such as learning and memory, and its dysfunction is believed to contribute to various neuropsychiatric disorders. The GABAergic local system is especially important to the fine-tuning of the excitatory–inhibitory balance required to enable proper integration of afferent information and sustain optimal functional capacity in the PFC. Serotonin (5-HT) is a neuromodulator that exerts strong control on the physiology of the PFC. Several lines of evidence indicate that the complex action of 5-HT on inhibitory synaptic function is determined by distinct 5-HT receptor (5-HTR) subtypes. However, the relative contributions of each receptor subtype on inhibitory synaptic efficacy and plasticity remains elusive. Through electrophysiological patch-clamp recordings, optogenetics and pharmacology, we studied long-term mechanisms of the inhibitory synaptic plasticity induced by activation of 5-HTR in PFC. We observed that local application of 5-HT induces long-term depression (iLTD) of evoked inhibitory post-synaptic currents (eIPSC) in pyramidal neurons of Layer 2/3. The mechanism of induction of iLTD depends of origin of GABAergic fiber, from Layer 2/3 or Layer 5. The induction of iLTD of fibers from Layer 2/3 requires activation of 5-HT2A and 5-HT3 together. We observed that activation of 5-HT2A induces the release of endocannabinoids (eCBs) to activate CB1R on presynaptic terminals. This iLTD is completely blocked with inverse agonist of CB1R AM251. On the other hand, activation of 5-HT3 increases GABA release upon presynaptic terminal activating GABAB receptors. This iLTD is completely blocked with antagonist of GABAB CGP. Thus, our results shown that iLTD by 5-HT occurs via co-activation of CB1R and GABAB on presynaptic terminal, decreasing probability of release of GABA from Layer 2/3. In parallel, 5-HT induces iLTD on fibers from Layer 5 via two different mechanism. First of them is via activation of postsynaptic 5-HT1A receptor, decreasing AC/cAMP/PKA to decreases GABAergic currents. The second mechanism is by activation of postsynaptic 5-HT2A, inducing synthesis and retrograde release of eCBs to activate CB1R on presynaptic terminals, decreasing a long-term probability of GABA release. Both mechanisms of iLTD on L5 were fully blocked if we inhibited PKA with h89, we blocked post synaptic G coupled proteins with GDPβS, or we antagonized the receptors 5-HT1A (WAY100635) and 5-HT2A (MDL100907) together. Thus, our result shown that 5-HT exerts strong control on GABAergic transmission on PFC exhibiting specificity at anatomical, synaptic and receptor levels. These issues are part of cortical physiology and help to understand the neural basis of cognitive and neuropathological process. | |
| dc.description | La corteza prefrontal (PFC) constituye el nivel más alto en la jerarquía cortical en el cerebro. Es, una estructura clave en funciones sociales y cognitivas, como el aprendizaje y la memoria, y cuya disfunción se ha asociado a diversos trastornos neuropsiquiátricos. Para una adecuada integración de la información y lograr una capacidad funcional óptima en la PFC, resulta esencial el rol del sistema GABAérgico para la mantención de un apropiado balance excitación-inhibición. Al respecto, la serotonina (5-HT) es un neuromodulador que controla fuertemente la fisiología de la PFC; diversos antecedentes indican que la compleja acción de 5-HT sobre la función sináptica depende de la activación de distintos subtipos de receptores serotoninérgicos (5-HTR). Sin embargo, aún se desconoce la contribución relativa de cada subtipo de 5-HTR en el control de la eficacia sináptica inhibitoria en PFC. Utilizando una combinación de técnicas de electrofisiología, optogenética y farmacología, estudiamos los mecanismos de inducción y expresión de la plasticidad sináptica a largo plazo en sinapsis GABAérgicas inducidos por la activación de 5-HTR en la PFC de ratón. Nuestros resultados muestran que la 5-HT induce depresión a largo plazo (iLTD) de las corrientes inhibitorias evocadas (eIPSC) en neuronas piramidales de capa 2/3. El mecanismo de inducción de iLTD por 5-HT en PFC fue dependiente de la capa de las cuales provengan las fibras GABAérgicas, ya sean de capa 2/3 (L2/3) o capa 5 (L5). La inducción de la iLTD sobre las fibras provenientes de L2/3 requirió la activación conjunta de los receptores 5-HT2A y 5-HT3. Se observó que la activación de 5-HT2A induce la liberación de endocannabinoides (eCBs) para activar CB1R en el terminal presináptico, disminuyendo la probabilidad de liberación de GABA. Esta forma de iLTD es completamente bloqueada por el agonista inverso de CB1R AM251. También observamos que la activación de 5-HT3 aumentó la liberación de GABA sobre el terminal presináptico inhibitorio, activando receptores GABAB en esta terminal reduciendo la liberación de GABA. Esta depresión es inhibida por el antagonista de GABAB CGP. Nuestros resultados muestran que la iLTD inducida por 5-HT requiere de la coactivación de CB1R y GABAB en el terminal presináptico, generando una disminución en la probabilidad de liberación de GABA desde terminales inhibitorias de la L2/3. En paralelo, la 5-HT induce iLTD sobre las fibras GABAérgicas provenientes de L5 mediante dos mecanismos diferentes. El primero es por activación de 5-HT1A en la postsinapsis mediante la disminución de la vía AC/cAMP/PKA, la cual induce depresión de la transmisión GABAérgica a largo plazo. El segundo mecanismo depende de la activación de 5-HT2A postsináptico, el cual induce la liberación de eCBs, activando CB1R en el terminal presináptico y generando una disminución a largo plazo en la probabilidad de liberación de GABA. Ambos mecanismos de iLTD de fibras GABAérgicas provenientes de L5 se bloquean totalmente al inactivar la PKA con H89, bloquear la actividad de proteínas G postsinápticas con GDPβS o al utilizar un antagonista para 5-HT1A (WAY100635) y 5-HT2A (MDL100907) simultáneamente. Por lo tanto, 5-HT en la PFC ejerce un fuerte control sobre la transmisión sináptica GABAérgica con especificidad anatómica, sináptica y de receptores, lo que forma parte de la fisiología cortical, ayudando a entender las bases neuronales en procesos cognitivos y neuropatológicos. | |
| dc.description | Resultados en proceso de publicación | |
| dc.format | application/pdf | |
| dc.rights | Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Spain | |
| dc.rights | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/es/ | |
| dc.subject | oecd::Ciencias Naturales | |
| dc.title | MECANISMOS DE DEPRESION SINAPTICA INHIBITORIA A LARGO PLAZO INDUCIDOS POR SEROTONINA EN LA CORTEZA PREFRONTAL | |
| dc.type | Tesis | |
| dc.type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis | |
