The endocannabinoid system is formed by endogenous ligands, biosynthetic enzymes and two classical receptors: CB1 and CB2. From a classical point of view, CB1 receptors are the “central cannabinoid receptors” expressed in neurons, whose function is the regulation of neurotransmitter release. On the other hand, CB2 receptors are considered the “peripheral cannabinoid receptors”, expressed in peripheral tissues. However, this classical view has changed over the years; new endogenous ligands, receptors isoform variants, new cellular locations such as mitochondria and new putative receptors GPR119 and GPR55 have been described. Thus, evidence indicates that the endocannabinoid system is more complex than once thought. In this regard, over the years, CB2R were found in glial cells where they modulate immune response; moreover, with the development of more selective ligands, antibodies and the characterization of their genes, the expression of CB2R in central neurons became evident. Thus, several questions arise concerning these findings. What is the function of these receptors in neurons? Do they also control the release of neurotransmitters and others? Here we review the state of the art for these findings and the possible future direction of this new line of research that contributes to understanding the complexity of the endocannabinoid system.El sistema endocanabinoide está formado por sus ligandos endógenos, enzimas biosintéticas y dos receptores clásicos denominados CB1 y CB2. Clásicamente el RCB1 es el “receptor canabinoide central” expresado en neuronas, que regula la liberación de neurotransmisores en la plasticidad sináptica. Por otro lado, el RCB2 es el “receptor canabinoide periférico” expresado en el sistema inmune. Sin embargo, esta visión clásica ha cambiado con los años; nuevos ligandos endógenos, isoformas de los receptores, nuevas localizaciones celulares como la mitocondria, y nuevos receptores putativos: GPR119 y GPR55 han sido propuestos. Así, el sistema endocanabinoide es más complejo de lo que se pensaba. Al paso del tiempo, los RCB2 se encontraron en las células gliales donde modulan la respuesta en casos de insulto, más todavía con el desarrollo de ligandos más selectivos, anticuerpos y caracterización de sus genes, la expresión de RCB2 en neuronas centrales se hizo evidente. Así, diversas preguntas surgieron de estos hallazgos. ¿Cuál es la función de estos receptores en las neuronas? ¿Controlan la liberación de neurotransmisores? Y otras más. En esta revisión mostramos el estado del arte de estos hallazgos y la dirección futura de esta línea de investigación que contribuirá a entender la complejidad del sistema endocanabinoide.Sociedad Argentina de Fisiología