Predicción de genes de humano asociados a la infección por virus del dengue

Abstract

RESUMEN: El dengue es una de las enfermedades virales transmitidas por vector de mayor importancia a nivel mundial. Sin embargo, algunos factores relevantes sobre la respuesta del organismo humano a esta infección no son totalmente comprendidos. La biología de sistemas basada en el conocimiento de las interacciones entre proteínas proporciona un escenario óptimo para analizar procesos celulares, entre ellos aquellos que están involucrados en la respuesta a agentes infecciosos. Aunque los métodos experimentales proporcionan grandes cantidades de información para comprender las redes de interacción que forman las proteínas en un organismo o entre organismos, son las técnicas computacionales quienes han permitido integrar de manera sistemática dicha información y utilizarla para predecir con alta precisión nuevas proteínas asociadas a algunas enfermedades. Con el principal propósito de integrar aproximaciones computacionales para el estudio de la respuesta del humano a la infección por el virus del dengue se tomó información de proteínas de humano provenientes de 8 bases de datos. Posteriormente se construyeron redes de interacción individuales que se integraron en una más consistente por medio del algoritmo propuesto por Chua et al. 2007, obteniendo 1794 proteínas de referencia. Mediante un análisis de contexto funcional se encontraron 238 proteínas candidato con alta probabilidad de estar implicadas en la respuesta a la infección; estas proteínas están asociadas principalmente a rutas de señalización, respuesta a estrés y procesamiento de antígenos. De forma individual se analizaron dos de las proteínas candidato más relevantes: la Tirosina cinasa (Matk) y la Dihidrolipoamida dehidrogenasa (Dld). La primera es una tirosina cinasa asociada a megacariocitos cuya inactivación se ha comprobado que produce trombocitopenia en ratones; mientras que Dld conforma un complejo que participa en procesos metabólicos y dentro de la red creada une varios grupos de proteínas. En conclusión la estrategia aplicada permitió identificar proteínas candidato implicadas en procesos como transducción de señales, procesamiento de antígenos y respuesta a estrés. El análisis funcional de algunas de estas proteínas podría ayudar a explicar la trombocitopenia y el componente autoinmune en casos graves de dengue. ABSTRACT: Dengue is one the most important worldwide viral vector-borne disease. However some relevant factors to the human body response to this infection are not fully understood. Systems Biology based on knowledge of the protein interactions provides an optimal environment for analyzing cellular processes, including those involved in the response to infectious agents. Although experimental methods provide large amounts of information for understanding the interaction networks of proteins in an organism or between organisms, bioinformatics methods allowed the systematic integration of this information and have been used to predict with high accuracy novel proteins associated with some diseases. The integration of computational approaches to study human response to infection with dengue virus information was performed including information of human proteins from 8 databases. Subsequently, individual protein interaction networks were built and integrated in a more consistent network through the algorithm proposed by Chua et al. 2007, 1794 reference proteins were identified. Using a functional context analysis we identified 238 candidate proteins with high probability of being involved in the response to dengue infection. These proteins are mainly associated signaling pathways, stress response and antigen processing. The particular analysis of relevant candidate proteins was performed. For example, we analyzed two candidate proteins Matk and Dld. Matk is a tyrosine kinase associated with megakaryocytes, which inactivation of Matk gene has been found to produce thrombocytopenia in mice. Dld is the dihydrolipoamide dehydrogenase, which is involved in forming a complex that participates in several metabolic processes. Our network showed that Dld binds several groups of proteins; therefore, this protein could have an important role in the human response to dengue infection. In conclusion the method used in present study was able to identify new proteins involved in processes such as signal transduction, antigen processing and stress response. The functional analysis of relevant candidate proteins as Dld and Matk could contribute to explain the functioning of thrombocytopenia and autoimmune component in severe cases of dengue.