Síntesis y estudio teórico de aductos Diels-Alder derivados de los ácidos maleico y fumárico y su actividad biológica sobre la enzima aminotransferasa del GABA

Abstract

RESUMEN: El ácido Gamma-aminobutírico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central (SNC), y es responsable de muchos procesos de regulación fisiológica en los mamíferos; entre ellos, regula los procesos de excitación-inhibición de las neuronas. Cuando la actividad del GABA está alterada se pierde el balance y aumenta de manera sustancial el proceso excitatorio sobre el inhibitorio y sobreviene una crisis convulsiva. En este trabajo se presenta la síntesis de aductos Diels-Alder derivados de los ácidos maleico y fumárico cuyas estructuras poseen una analogía estructural con el GABA. El propósito de esto es inhibir a la enzima aminotransferasa del GABA (GABA-AT) y con ello retrasar la degradación bioquímica del neurotransmisor, incrementando la concentración de GABA en el espacio sináptico. Todos los compuestos sintetizados fueron caracterizados espectroscópicamente. Además, fueron evaluados biológicamente, in vitro sobre la enzima GABA-AT de Pseudomonas fluorescens, in vivo con el modelo de las convulsiones inducidas con pentilentetrazol (PTZ) e in silico con la evaluación de la interacción ligando-enzima de cada uno de los aductos a través del modelado de la GABA-AT de P. fluorescens, tomando como molde la secuencia de la enzima de Escherichia coli cuya estructura tridimensional ha sido resuelta por difracción de rayos X (DRX). Los resultados obtenidos mostraron que la mezcla de regiosisómeros 6a y 7a induce inhibición sobre GABA-AT con aproximadamente 10 veces más afinidad que la vigabatrina (VGB, principal inhibidor de la enzima), y con una ligera tendencia a la protección contra las convulsiones inducidas con PTZ a la dosis de 75 mg/kg. La evaluación de la interacción ligando-enzima por Docking mostró que los aductos se unen en el sitio activo de la enzima con una afinidad en promedio más alta que el neurotransmisor GABA y la vigabatrina.