Estudio teórico y síntesis de la 2-(2-Fenil-6-bromo-Imidazo (1,2-A) Piridin-3-IL) 2 Aminometilen Etamina con posible actividad ansiolítica

Abstract

RESUMEN: La imidazo[1,2-a]piridina (IMPY) fue descrita por primera vez por Chichibabin en 1925, cuyo interés original de este heterociclo fusionado se centró en aspectos relacionados con la reactividad, debido a la semejanza estructural que guarda con el indol. Sin embargo se encontró que la modificación o introducción de diversos grupos funcionales en el sistema conducía a la obtención de productos que exhibían un amplio espectro de respuestas biológicas. De tal forma que derivados de IMPY se han investigado como agentes antiinflamatorios, antivirales y una actividad que ha llamado fuertemente la atención es su posible actividad en el SNC. En la actualidad, el diseño de fármacos se ha convertido en una importante disciplina con la tendencia de reducir el tiempo de investigación para la obtención de algún candidato como principio activo. En el presente trabajo se realizó el estudio teórico comparativo de derivados de la 2-fenil-3-acetamido-imidazo[1,2-a]piridina con el objeto de confirmar una posible interacción con receptores GABAA y su potencial actividad en SNC, para posteriormente establecer una estrategia de síntesis, de un intermediario versátil para la obtención N,N’-[2-(6-bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridin3-il)propan]diacetamida, como posible ansiolítico. Se realizó la simulación del acoplamiento molecular (docking) del alpidem, zolpidem, N,N’-[2-(6-bromo- 2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)propan] diacetamida (IMPY 1), 2-(6-bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-3il)-N,N-dipropilacetamida (IMPY 3) con el receptor de GABAA (subunidad ?2, cadenas D y E), haciendo uso del programa AutoDock 3.0.5. De los valores obtenidos de -?G (7.04, 7.54 y 7.57Kcal/mol) y Kd X 10-6 (2.95, 2.86 y 6.22) y del análisis de interacción con los diferentes aminoácidos se encontró que los cuatro compuestos muestran afinidad importante para dicho receptor. Los cuatro compuestos se unen al mismo sitio del receptor, aunque en diferente posición e interaccionan con los mismos aminoácidos. En el mapa de potencial electrostático que se obtuvo del alpidem y de la IMPY 1 se observó que las regiones de mayor densidad electrónica son el N-1 y los oxígenos de la amida para ambos compuestos. La estimación del log P indicó que los compuestos alpidem, zolpidem, IMPY1 e 6-bromo-3-etilacetamido2-fenilimidazo[1,2-a]piridina (IMPY 2) son liposolubles (5.49, 3.07, 2.06, 3.05, respectivamente), siendo en mayor grado el alpidem. Los resultados obtenidos del estudio teórico indicaron que la IMPY 1 es un compuesto con elementos farmacoquímicos suficientes para generar una respuesta ansiolítica y por lo tanto resultó de interés obtener algún intermediario que pueda conducir a dicho compuesto, tal como la 2-(2-fenil-6-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-3- aminometilen propanamina. La síntesis de 2-(2-fenil-6-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-3-aminometilen propanamina inició con la condensación de 2-amino-5-bromopiridina con bromuro de 2-acetofenona, obteniéndose 6-bromo-2-fenilIMPY en un rendimiento 93%. La reacción de Vilsmeier-Haack condujo al derivado 3-formilado en un rendimiento de 71%. La reacción del derivado formilado con un exceso de nitrometano en medio básico permitió la obtención de 2-(2-fenil-6-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 3-aminometilen propanamina en un 51% de rendimiento. Los compuestos e intermediarios obtenidos se caracterizaron física y espectroscópicamente.