Efecto de los andrógenos suprarrenales (DHEA y DHEAS) sobre la fisiología cardiaca

Abstract

RESUMEN: Uno de los principales problemas de salud que actualmente enfrenta la población en el ámbito mundial son las enfermedades cardiovasculares (ECV). Existen diferentes factores de riesgo que pueden influir en su desarrollo: dieta rica en lípidos, consumo de alcohol, tabaquismo, diabetes, hipertensión, y el estrés, entre otros. Además se han demostrado diferencias en la incidencia de enfermedad cardiovascular entre hombres y mujeres, sugiriendo que el género y el status hormonal pueden ser factores importantes en la génesis y el desarrollo de ECV, proponiendo al género masculino como un factor de riesgo para la presentación de ECV. Las hormonas sexuales esteroides, testosterona y estradiol están involucradas en este tipo de alteraciones. Otro tipo de hormonas esteroidales de origen no gonadal pueden estar involucradas, pero sus funciones fisiológicas no han sido esclarecidas todavía. Los estudios respecto al papel que desempeñan los andrógenos suprarrenales Dehidroepiandrosterona (DHEA) y su metabolito Dehidroepiandrosterona Sulfato (DHEAS) sobre la fisiología y la fisiopatología cardiaca son controversiales. Algunos autores sugieren una relación directa entre la concentración plasmática de DHEA y la protección contra la ECV, en tanto que otros autores muestran discrepancias en cuanto a la protección que brinda la hormona en estos casos En este trabajo se evaluaron los efectos que ejercen los andrógenos suprarrenales, DHEA Y DHEAS en los cambios producidos en la presión arterial por la administración del agonista  1 adrenérgico Fenilefrina, en un modelo de rata descerebrada y desmedulada. Se investigó el efecto de la hormona de manera directa, eliminando los mecanismos de regulación de la presión arterial; 1) El Sistema Nervioso Central, fue suprimido por el proceso de descerebración y desmedulación. Se vagoectomizo, y se eliminó el sistema de barorreceptores, 2) La intervención de los receptores  cardiacos fue suprimida con Propanolol (10-3), 3) La intervención del Sistema Renina Angiotensina Aldosterona se bloqueó empleando Captopril (10-3), 4) Se analizaron los efectos de DHEA y DHEAS en presencia y ausencia de medio hormonal, usando ratas integras y castradas respectivamente. También exploramos la posibilidad de que DHEA ejerza efectos sobre la presión arterial, a través de su unión a receptores estrogénicos y/o androgénicos, para lo cual utilizamos el inhibidor de receptores de estrógenos (Tamoxifeno 1M) y el inhibidor de receptores de andrógenos (Flutamida, 1 M.). Nuestros resultados muestran que DHEA en ratas integras no inhibe el efecto presor inducido por Fenilefrina, pero no así en ratas castradas en donde DHEA si logra bloquear dicho efecto; esta inhibición es dependiente de la concentración de DHEA. DHEAS en ratas integras bloquea el efecto presor de fenilefrina, pero puede observar que tras la eliminación del medio hormonal dicho efecto se pierde, e incluso a la concentración 10M se incrementa. Al probar el efecto vasopresor de fenilefrina en presencia y ausencia de medio hormonal (gónadas), se puede observar que dicho efecto es independiente de este. En presencia de Flutamida, el efecto hipotensor de DHEA 0.1M (10-7), se pierde, lo cual sugiere que su efecto pudiera resultar de una posible interacción directa de DHEA o de sus metabolitos a receptores androgénicos. Al utilizar DHEAS 10M en presencia de Flutamida y Tamoxifeno se puede observar que desaparece el efecto hipertensor que mostró fenilefrina al eliminar el medio hormonal. Esto puede sugerir que DHEAS pudiera estar ejerciendo su efecto de manera directa sobre receptores estrogénicos y androgénicos, o de manera indirecta a través de sus metabolitos, regulando la expresión de diversas vías de señalización. Nuestros resultados muestran que DHEA y DHEAS son capaces de bloquear el efecto hipertensor inducido por la administración de fenilefrina, y que el medio hormonal es un factor determinante para que la estos andrógenos suprarrenales ejerzan su efecto.

ABSTRACT: Nowadays cardiovascular diseases (CVD) are one of the main problems that affect world-wide populations. Some factors such as rich lipid diet, alcohol consumption, smoke, diabetes, hypertension, and stress, between others, influence their development. In addition, has been showed that there are differences between men and women in the incidence of the disease. These data suggest that gender and hormonal state could affect the genesis and development of CVD, proposing that the masculine gender is more propend to be affected by the disease, because steroids sexual hormones as testosterone and estradiol are involved in this type of alterations. Besides, another type of steroidal hormones from nongonadal origin can be involved, but their physiological functions have not been still clarified. Two of these types of hormones are the suprarenal androgens Dehydroepiandrosterone (DHEA) and its metabolite Dehydroepiandrosterone Sulphate (DHEAS), from which their paper on the cardiac physiopathology is controversial. Some authors suggest a direct relation between the plasmatic concentration of DHEA and the protection against CVD, however, exist results that differ from these propose. In this work we evaluated the effects that exert suprarenal androgens, DHEA and DHEAS, in arterial pressure changes produced by the administration of the agonist -1 adrenergic phenylefrine; with a model of suffered brain damage and desmedulate rat, using integral and castrate animals, that is, with or without hormonal media. The hormone effect was investigated without arterial pressure mechanisms removing the Periferical Nervous System (baroreceptors),  cardiac receptors was blocked using propanolol [1x 10-3 M], and the Renina Angiotensina Aldosterone System, with Captopril [1x 10-3M]. In the other hand, it was proposed that DHEA could regulate the arterial pressure changes trough conversion to estrogens or androgens. Therefore, this possibility was studied using Tamoxifeno [1x10-6 M] and Flutamida [1x10-6 M] as inhibitors of estrogens and androgens receptors respectively. Our results showed that hypertensive effect induced by phenylephrine in integral rats was not inhibiting by DHEA. However in castrate animals, this effect was inhibit by DHEA in a hormone concentration dependent way. Surprisingly, DHEAS inhibit the hypertensive effect of phenylephrine in integral rats; however it was lost when hormonal media was removed. In the same context, the inhibition by DHEA [1x10-7 M] of the hypertensive effect of phenylephrine in presence of Flutamide was lost, but in the presence of Tamoxifene it was recovered. These data suggest that DHEA or its metabolites could have interacted with androgenic receptors. In respect of DHEAS, the presence of Flutamide and Tamoxifene provokes the lost of hypertensive effect, suggesting that this hormone could be acting trough both receptors. In resume our data showed that DHEA and DHEAS are capable of inhibit the hypertensive effect caused by the administration of phenylephrine and that the hormonal media plays an important role to make this possible.