Papel del embarazo complicado con diabetes tipo 1 en la expresión de receptores vasculares a la angiotensina II

Abstract

RESUMEN: El embarazo se caracteriza por relevantes cambios cardiovasculares que aparecen simultáneamente con un aumento en la actividad del sistema renina angiotensina (SRA). A su vez, este estado fisiológico se asocia con una refractariedad a la acción presora y vasoconstrictora de la angiotensina II (Ang II), y paralelamente, con cambio en la relación de receptores AT1/AT2 a favor de los AT2. (Ortiz V., Bobadilla et al 2006). Por otro lado, se ha reportado un incremento en la sensibilidad a Ang II en la aorta de rata con diabetes mellitus (DM) de cuatro semanas de evolución (Arun 2004), (Siddiqui 2004). Por tanto el objetivo de este trabajo fue establecer si la vasoconstricción evocada por Ang II en la aorta de rata con y sin endotelio, se ve modificada por la presencia del embarazo complicado con diabetes. Para cumplir este objetivo se conformaron 4 grupos experimentales: control, embarazadas, diabéticas y embarazadas diabéticas. Se utilizaron ratas Wistar hembra con un peso de 250±20 g. La DM se logró mediante la administración de estreptozotocina (60mg/kg i.p.) con lo que se lograron concentraciones plasmáticas de glucosa de 420± 30 mg/ml. Los animales recibieron buffer de citratos o STZ en el tercer día de la gestación. A los 19±1 días de embarazo, de diabetes o de ambos, se sacrificaron los animales y se les extrajo la aorta torácica, para registro de la tensión desarrollada en una cámara convencional para órgano aislado de los anillos con y sin endotelio. Se corrieron curvas concentración-respuesta acumulativa a Ang II. Los resultados muestran que el embarazo reduce la respuesta a la Ang II y este efecto es más marcado en los anillos con endotelio. La diabetes, reduce la respuesta a la Ang II únicamente en los anillos con endotelio, en tanto que los anillos de gestantes y diabéticas muestran un incremento considerable de la respuesta en los anillos con endotelio. Adicionalmente, la expresión de receptores AT1 se ve reducida en el embarazo, sin cambios en los anillos de ratas diabéticas y aumentados en las embarazadas y diabéticas. Por su parte la expresión de los receptores AT2 se vio incrementada en los anillos de aorta de ratas embarazadas y en las diabéticas en tanto que no se modificó en las embarazadas y diabética con respecto al control. Esto sugiere que en la resistencia a la acción de la Ang II característica del embarazo juega un papel importante el endotelio, ya que está no se observa en los anillos sin endotelio. También sugieren que la diabetes altera el funcionamiento del músculo liso, disminuyendo la respuesta contráctil a las 3 semanas de evolución. Probablemente porque estas condiciones favorecen la liberación de un mediador vasoconstrictor por el endotelio. La respuesta atenuada a la Ang II durante el embarazo parece deberse a una mayor participación de mediadores relajantes de origen endotelial. En conclusión la diabetes temprana (3 semanas) favorece la participación de mediadores vasocontráctiles en el músculo liso cuyo efecto se ve compensado por mediadores vasorelajantes provenientes del endotelio.

ABSTRACT: Pregnancy is associated with deep cardiovascular changes and an increase in the renin-angiotensin system (RAS). Also, a blunted response to pressor and vasoconstrictor substances particularly to angiotensin II is observed during this period. Also, a change in AT1/AT2 receptor balance expression in vascular smooth muscle has been described during pregnancy. (Ortiz V., Bobadilla et al 2006). On the other hand, Ang II induced contraction has been found increased in vessels from 4-week diabetic rats (Arun 2004), (Siddiqui 2004). Then, the goal of this work was to establish if the ang II induced vasoconstriction of the rat aorta was modified by the simultaneous condition of pregnancy and diabetes. Four experimental groups were conformed by using wistar female rats: control, pregnant, diabetic, and pregnant and diabetic. Female wistar rats weighting 250±20 g. were used in this work. DM was achieved by streptozotocin (STZ) (60mg/kg i.p.) administration which produced 420± 30 mg/mL glycemias. Animals received citrate buffer or STZ on the third day of gestation. On day 19±1 of pregnancy diabetes or both, animals were sacrificed and the thoracic aorta excised for the construction of concentration response curves to Ang II by using arterial rings with and without endothelium in conventional isolated organ chamber. Results show that pregnancy decreased Ang II response, particularly in endothelium intact rings. Diabetes reduced contraction only in the intact aortic rings, while diabetes and pregnancy significantly increased vasoconstriction in both intact and endothelium denuded aorta rings. Additionally, AT1 receptor expression was found decreased in vessels from pregnant rats, were unchanged in rats with DM but increased in vessels from pregnant and diabetic rats. In contrast, AT2 receptor increased in pregnant and in diabetic rats, while no change was observed in the pregnant and diabetic group. Our results suggest that endothelium play a pivotal role in the blunted response to Ang II observed during pregnancy, and also that diabetes modifies smooth muscle function, decreasing vasoconstriction ability after a 3 week exposure to hyperglycemia. Probably these conditions favor the release of a vasoconstrictor by the endothelium. In conclusion, 3 week long DM enhances the participation of vasocontractile mediators or contractile mechanisms. These effects are compensated by endothelium derived relaxant mediators during pregnancy.