Influência da exposição in utero a ondansetrona: possíveis efeitos teratogênicos e repercussão tardia em parâmetros reprodutivos e comportamentais em ratos machos

Abstract

A ondansetrona é um antagonista altamente seletivo do receptor de serotonina 5HT3, utilizado na prevenção e tratamento de náuseas e vômitos. É considerada uma droga de categoria B, contraindicada para mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista, no entanto é amplamente utilizada para aliviar náuseas e vômitos na gestação. Poucos dados avaliando o uso deste medicamento durante a período gestacional estão disponíveis na literatura. Dessa forma o objetivo é avaliar os possíveis efeitos teratogênicos e impactos tardios da ondansetrona em parâmetros reprodutivos e comportamentais na prole masculina após exposição intrauterina. Para isso, ratas Wistar com diagnóstico de prenhez foram alocadas em três grupos (n=20/grupo), sendo um grupo controle (água destilada) e dois grupos tratados com diferentes doses de ondansetrona (1,7 ou 2,5 mg/kg/dia, via oral). Parte dos animais n=10/grupo foi exposta ao medicamento do 6° ao 15° dia de prenhez (período correspondente a organogênese), e a outra parte foi exposta durante todo o período de prenhez, abrangendo o primeiro pico de testosterona, essencial para o processo de diferenciação sexual hipotalâmica. Os resultados gerados indicam que ondansetrona não foi capaz de alterar significativamente o processo de diferenciação sexual hipotalâmica, não havendo alterações em marcadores de masculinizacão e puberdade respectivamente: distância anogenital e separação prepucial. Demais parâmetros espermáticos e férteis avaliados permaneceram inalterados, limitando seus impactos a vida peripubere alterando o padrão de comportamento social. Avaliações do caráter teratogênico não indicou que o uso de ondansetrona durante a organogênese aumenta o risco de malformações externas, viscerais ou esqueléticas. No entanto mudanças em parâmetros bioquímicos e histológicos de ratas prenhas tratadas do dia de prenhez 6 ao 15 apontaram para lesão renal.

Ondansetron is a highly selective serotonin 5HT3 receptor antagonist used in the prevention and treatment of nausea and vomiting. It is considered a category B drug, contraindicated for pregnant women without medical or dental surgeon guidance, however, it is widely used to relieve nausea and vomiting during pregnancy. Few data evaluating the use of this drug during pregnancy are available in the literature. Thus, the objective is to evaluate the possible teratogenic effects and late impacts of ondansetron on reproductive and behavioral parameters in male offspring after intrauterine exposure. For this, Wistar rats diagnosed with pregnancy were allocated into three groups (n=20/group), being a control group (distilled water) and two groups treated with different doses of ondansetron (1.7 or 2.5 mg/kg /day, orally). Part of the animals n=10/group was exposed to the drug from the 6th to the 15th day of pregnancy (period corresponding to organogenesis), and the other part was exposed throughout the entire pregnancy period, covering the first peak of testosterone, essential for the process of hypothalamic sexual differentiation. The developed results indicate that ondansetron was not able to significantly alter the hypothalamic sexual differentiation process, with no changes in masculinization and puberty markers, anogenital distance, and preputial separation respectively. Other sperm and fertile parameters evaluated remained unchanged, limiting their impacts on peripubertal life, altering the pattern of social behavior. Assessments of teratogenicity did not indicate that the use of ondansetron during organogenesis increases the risk of external, visceral, or skeletal malformations. However, changes in biochemical and histological parameters of pregnant rats treated from pregnancy day 6 to 15 pointed to kidney injury.