Determinantes do clearance da infecção pelo Papilomavírus Humano (HPV) em mulheres em idade reprodutiva: influência de fatores comportamentais, coinfecções sexualmente transmissíveis e resposta imune inata

Abstract

Objetivo: O objetivo do presente estudo foi identificar determinantes do clearance da infecção pelo Papilomavírus Humano (HPV) em mulheres brasileiras em idade reprodutiva. Métodos: Trata-se de estudo de coorte denominado HPV-UNESP, no qual 1638 mulheres em idade reprodutiva foram recrutadas no período de setembro de 2012 e janeiro de 2013. Desse total, 544 mulheres positivas para a infecção pelo HPV participaram do seguimento longitudinal durante 30 meses, em mais 4 visitas. A infecção por HPV foi definida como detecção de qualquer um dos 36 genótipos testados pelo Linear Array Genotyping Test (Roche Molecular Systems, Inc.) e o desfecho de interesse foi o clearance da infecção, definido como a eliminação da infecção pelo HPV por, pelo menos, duas visitas consecutivas. Um questionário estruturado com 58 questões relativas à dados sociodemográficos, características comportamentais e ginecológicas foi aplicado em cada visita. Imediatamente após a entrevista, todas as mulheres realizaram exame ginecológico, no qual, após inserção de espéculo de Collins, não lubrificado, foi aferido o pH vaginal com fita (pH 4.0-7.0, Merck, Germany) no terço médio da parede vaginal. Para avaliação da microbiota vaginal, amostras foram coletadas com swab da parede vaginal e o padrão de microbiota foi classificado de acordo com os critérios de Nugent et al. (1991). O whiff test realizado por adição de solução de 10% de KOH ao conteúdo vaginal foi interpretado como positivo, negativo ou duvidoso. Amostras endocervicais foram coletadas com cytobrush para análises moleculares de infecção por HPV, Chlamydia trachomatis e Neisseria gonorrhoeae. Amostra adicional com representação de epitélio escamoso e glandular foi coletada para citologia oncótica. Finalmente, uma amostra do fundo de saco da vagina foi coletada com espátula de Ayre para pesquisa de Trichomonas vaginalis em meio líquido de Diamond. Em cada visita do seguimento longitudinal amostras vaginais e endocervicais foram recoletadas para realização dos mesmos exames, pelas mesmas técnicas descritas. Modelos de regressão logística foram usados para estimar proporções de riscos (HR), com intervalos de confiança de 95%, de clearance de HPV em função de covariáveis no momento da inclusão no estudo ajustadas por idade. Resultados: O status civil solteira (HR = 0,67, IC 95% 0,49-0,92) e divorciada (HR = 0,53, IC95% 0.30-0,92) foram associados com atraso no tempo de clearance do HPV. O mesmo atraso no tempo de clearance foi observado em mulheres que declararam uso de anticoncepcional hormonal (HR = 0,72, IC95% 0,55-0,95) e em mulheres que declararam quatro parceiros sexuais ao longo da vida (HR = 0,55, IC 95% 0,34-0,90). Não houve associação entre concentração de Interleucinas (IL-) 1β, IL-6, IL-10, IL-12 e o Fator de Necrose Tumoral (TNF-α) e o tempo de clearance do HPV, somente a IL-4 mostrou correlação positiva (HR = 2,40, IC95% 1.11-5.21). Também não houve associação entre coinfecções endocervicites por Chlamydia trachomatis e Neisseria gonorrhoeae e de infecção por Trichomonas vaginalis com o clearance do HPV. Conclusão: Apesar da análise de fatores sociodemográficos, características comportamentais e achados ginecológicos, a maioria deles não foi significativamente associado com o clearance do HPV.

Objective: The objective of the present study was to identify determinants of Human Papillomavirus (HPV) infection clearance in Brazilian women of reproductive age. Methods: This is a cohort study called HPV-UNESP, in which 1638 women of reproductive age were recruited from September 2012 to January 2013. Of this total, 544 women positive for HPV infection participated in longitudinal follow-up for 30 months, in 4 more visits. HPV infection was defined as detection of any of the 36 genotypes tested by the Linear Array Genotyping Test (Roche Molecular Systems, Inc.) and the outcome of interest was infection clearance, defined as the elimination of HPV infection by least two consecutive visits. A structured questionnaire with 58 questions regarding sociodemographic data, behavioral and gynecological characteristics was applied at each visit. Immediately after the interview, all women underwent a gynecological exam, in which, after insertion of the non-lubricated Collins speculum, the vaginal pH with tape (pH 4.0-7.0, Merck, Germany) was measured in the middle third of the vaginal wall. For vaginal microbiota evaluation, samples were collected with vaginal wall swab and the microbiota pattern was classified according to the criteria of Nugent et al. (1991). The whiff test performed by adding 10% KOH solution to the vaginal content was interpreted as positive, negative or doubtful. Endocervical samples were collected with cytobrush for molecular analysis of HPV, Chlamydia trachomatis and Neisseria gonorrhoeae infection. Additional sample with representation of squamous and glandular epithelium was collected for cytology testing. Finally, a sample from the posterior fornix of the vagina was collected with Ayre's spatula for research of Trichomonas vaginalis in Diamond liquid medium. At each longitudinal follow-up visit, vaginal and endocervical samples were collected for the same exams, using the same techniques described. Logistic regression models were used to estimate hazard ratios (HR), with 95% confidence intervals, of HPV clearance as a function of covariates at the time of study inclusion adjusted for age. Results: Single (HR = 0.67, 95% CI 0.49-0.92) and divorced (HR = 0.53, 95% CI 0.30-0.92) marital status were associated with delayed HPV clearance time. The same delay in clearance time was observed in women who reported hormonal contraceptive use (HR = 0.72, 95% CI 0.55-0.95) and in women who reported four lifetime sexual partners (HR = 0 , 55, 95% CI 0.34-0.90). There was no association between Interleukin (IL-) 1β, IL-6, IL-10, IL-12 and TNF-α concentration and HPV clearance time, only IL-4 showed positive correlation (HR = 2.40, 95% CI 1.11-5.21). There was also no association between endocervical Chlamydia trachomatis and Neisseria gonorrhoeae co-infections and Trichomonas vaginalis infection with HPV clearance. Conclusion: Despite the analysis of sociodemographic factors, behavioral characteristics and gynecological findings, most of them were not significantly associated with HPV clearance.