Associação entre variantes nos genes TNFRSF1A E IL28Ra com o desenvolvimento de doenças autoimunes e suas manifestações clínicas

Abstract

Artrite Reumatoide (AR), Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) e Psoríase são doenças inflamatórias crônicas, de origem autoimune. As três doenças possuem uma patogênese complexa, etiologia multifatorial e são desencadeadas em indivíduos geneticamente suscetíveis, expostos a determinados fatores ambientais. Vários genes têm sido associados com a suscetibilidade às Doenças Autoimunes (DAs), entre eles os que codificam proteínas envolvidas na imunomodulação. Os genes TNFRSF1A e IL28Ra têm ganhado destaque na autoimunidade pois codificam receptores que medeiam a ação de citocinas inflamatórias. A presença de polimorfismos nestes genes pode afetar a atividade inflamatória de suas respectivas citocinas, resultando em uma resposta imune anormal e contribuindo com a autoimunidade. Estudos prévios demonstraram associações dos SNPs rs1800693 (gene TNFRSF1A) e rs4649203 (gene IL28Ra) com algumas DAs, principalmente em populações de origem Europeia e Chinesa. O presente estudo teve como principal objetivo verificar uma possível associação dessas variantes com AR, LES e Psoríase e suas manifestações clínicas na população Brasileira, visando contribuir com a melhor compreensão da patogênese dessas doenças. Através de um estudo caso-controle, um total de 426 pacientes (AR, LES e Psoríase) e 194 indivíduos sem histórico de DAs foram genotipados para os polimorfismos rs1800693 e rs4649203 através do ensaio TaqMan® SNP genotyping por qPCR. As frequências alélicas e genotípicas e as análises de associação foram calculadas e analisadas entre casos e controle através do software Unphased. No estudo com TNFRSF1A, a presença do alelo rs1800693-C foi associada à suscetibilidade de AR e Psoríase e conferiu proteção para o teste de ESR elevado em AR. Em LES, demonstrou ser um fator de risco para Eritema Malar e casos de DA na família e protetivo para presença do Anti-Cardiolipina. No estudo com IL28Ra, rs4649203-G foi relacionado a proteção de LES e a suscetibilidade de AR no sexo masculino. Conferiu fator protetor para Serosite em LES e para Vasculite Reumatoide, Nódulos Reumatoides, ESR elevado e Proteína C reativa em pacientes com AR. Na Psoríase, foi relacionada ao risco de desenvolver Psoríase Gutata. O rs4649203-AG conferiu risco para o Eritema Malar em LES. Concluímos que as variantes estudadas estão associadas à suscetibilidade de AR, LES e Psoríase, bem como à determinadas manifestações clínicas.

Abstract: Rheumatoid Arthritis (RA), Systemic Lupus Erythematosus (SLE) and Psoriasis are chronic inflammatory diseases with autoimmune origin. The three diseases have a complex pathogenesis, multifactorial etiology and are triggered in genetically susceptible individuals, exposed to certain environmental factors. Several genes have been associated with Autoimmune Disease (AD) susceptibility, including those that encode proteins involved in immunomodulation. The TNFRSF1A and IL28Ra genes have gained prominence in autoimmunity because they encode receptors that mediate the action of inflammatory cytokines. The presence of polymorphisms in these genes can affect the inflammatory activity of their respective cytokines, resulting in an abnormal immune response and potentially contributing to autoimmunity. Previous studies have demonstrated the association of SNPs rs1800693 (TNFRSF1A gene) and rs4649203 (IL28Ra gene) with some ADs, especially in European and Chinese populations. The present study had as main objective to verify a possible association of these variants with RA, SLE and Psoriasis and their clinical manifestations in the Brazilian population, aiming to contribute to a better understanding of disease pathogenesis. Through a case-control study, a total of 426 well characterized patients (RA, SLE and Psoriasis) and 194 individuals without history of AD were genotyped for the polymorphisms rs1800693 and rs4649203 through TaqMan® SNP genotyping assays by qPCR. Allele and genotype frequencies were calculated and analyzed between cases and controls by Unphased software. In the study with TNFRSF1A, rs1800693-C was associated with susceptibility to the development of RA and Psoriasis and conferred protection to elevated ESR in RA. In SLE, it was shown to be a risk factor for Malar Rash and cases of AD in family as well as a protective factor for the presence of Anti-Cardiolipin autoantibody. In the study with IL28Ra, rs4649203-G allele was associated to protection of SLE and susceptibility of RA in males. In addition, it was shown to be a protective factor Serositis in SLE patients and for Rheumatoid Vasculitis, Rheumatoid Nodules, elevated ESR and C- reactive protein in RA patients. In Psoriasis, was associated with the risk of developing Guttate Psoriasis. The rs4649203-AG confered risk for Malar Rash in SLE. We conclude that the variants are associated with susceptibility to RA, SLE and Psoriasis as well as to certain clinical manifestations.