Síntese de isotiossemicarbazonas a partir de reação multicomponente envolvendo brometos alílicos, tiossemicarbazida e compostos carbonilados

Abstract

Nesse trabalho foram desenvolvidas novas metodologias para a síntese de isotiossemicarbazonas, a partir da reação multicomponente (RMC) entre (Z)-2-(bromometil)-2-alcenoatos (brometos alílicos), tiossemicarbazida e compostos carbonilados, seguido de neutralização dos sais de isotiossemicarbazona formados. Os brometos alílicos utilizados são derivados multifuncionalizados dos a-metileno-ß-hidroxi ésteres (adutos de Morita-Baylis-Hillman) amplamente empregados como blocos sintéticos. A preparação dos a-metileno-ß-hidroxi ésteres foi realizada pela reação entre acrilato de metila e aldeídos, catalisada por 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, em rendimentos de 50 a 92%. Posteriormente, os a-metileno-ß-hidroxi ésteres foram tratados com ácido sulfúrico e brometo de lítio em acetonitrila, resultando nos brometos alílicos correspondentes em bons rendimentos (56-93%). A síntese dos sais de isotiossemicarbazona foi realizada em uma etapa reacional a partir da RMC entre brometos alílicos, tiossemicarbazida e aldeídos aromáticos/alifático ou cetonas alifáticas em etanol como solvente à temperatura ambiente na ausência de catalisadores ou aditivos. Os sais de isotiossemicarbazona obtidos foram neutralizados com solução aquosa de bicarbonato de sódio, resultando nas respectivas isotiossemicarbazonas e permitindo sua total caracterização (IV, RMN de 1H, RMN de 13C e EMAR). As 25 isotiossemicarbazonas sintetizadas nesse trabalho são inéditas e foram obtidas de modo simples e eficiente, com bons a excelentes rendimentos (50-95%), sem a necessidade de posterior purificação. Estudou-se ainda o mecanismo de formação das isotiossemicarbazonas a partir de reações bicomponentes, no qual conclui-se que a formação de um dos intermediários (sal de isotiossemicarbazida) é mais rápida comparado ao outro possível intermediário (tiossemicarbazona). Uma vez formados esses intermediários bicomponentes, a segunda etapa ocorre rapidamente para ambos os casos. Subsequentemente, investigou-se a introdução de um quarto reagente, empregando anidrido acético para preparar uma isotiossemicarbazona acetilada, bem como o uso de outros dinucléofilos, como semicarbazida, aminoguanidina e 4-metiltiossemicarbazida, obtendo resultados preliminares promissores.

Abstract : In this work, new methodologies were developed for the synthesis of isothiosemicarbazones, through the multicomponent reactions (MCR) applying(Z)-2-(bromomethyl)-2-alkenoates (allylic bromides), thiosemicarbazide and carbonyl compounds, followed by neutralization of the resulting isothiosemicarbazone salts. The allylic bromides derived from a-methylene-ß-hydroxy esters (Morita-Baylis-Hillman adducts) are widely used as multifunctional synthetic blocks, in this way they were used as starting materials. The preparation of a-methylene-ß-hydroxy esters was carried out by the reaction between methyl acrylate and aldehydes catalyzed by 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, in yields of 50 to 92%. Subsequently, the a-methylene-ß-hydroxy esters were treated with sulfuric acid and lithium bromide in acetonitrile, resulting in the corresponding allylic bromides in high yields (56-93%). The synthesis of the isothiosemicarbazone salts was performed in a sole reaction step from the MCR using allylic bromides, thiosemicarbazide and aromatic/aliphatic aldehydes or aliphatic ketones in ethanol as the solvent at room temperature and in the absence of catalysts or additives. Subsequently, the isothiosemicarbazone salts were neutralized using aqueous sodium bicarbonate solution to give the corresponding isothiosemicarbazones, which were fully characterized (IV, 1H NMR, 13C NMR and HRMS). The 25 isothiosemicarbazones synthesized in this study are novel and were readily obtained in a simple and efficient way, in good to excellent yields (50-95%) without the need for further purification. The mechanism of isothiosemicarbazones formation by MCR was studied through the bicomponent reactions, in which the formation of one of the intermediates (isothiosemicarbazide salt) is faster compared to the other possible intermediate (thiosemicarbazone). Once these bicomponent intermediates are formed, the second step occurs rapidly in both cases. Subsequently, the introduction of a fourth reagent, employing acetic anhydride to prepare acetylated isothiosemicarbazones, was also investigated. Finally, the use of other dinucleohephiles, such as semicarbazide, aminoguanidine, and 4-methylthiosemicarbazide, was preliminary explored, with some promising results.