Planejamento, síntese e relação estrutura-atividade de análogos de produtos naturais com atividade frente ao Trypanosoma cruzi

Abstract

Mundialmente, mais de um bilhão de pessoas vivem em áreas endêmicas de alguma das doenças tropicais negligenciadas. Aqui no Brasil, a doença de Chagas, causada pelo Trypanosoma cruzi, se destaca como uma das doenças tropicais negligenciadas de maior incidência e letalidade. Apesar de existirem tratamentos farmacológicos para a doença de Chagas, uma série de limitações faz com que seja constante a busca por novas entidades químicas que possam ser desenvolvidas como fármacos. Uma das principais fontes de inspiração para o planejamento de novas moléculas ativas frente ao T. cruzi são os produtos de origem natural. Neste trabalho, em duas seções, descrevemos a preparação de compostos com estrutura química inspirada no scaffold de produtos naturais. Na primeira seção, a síntese e a avaliação da atividade biológica de derivados do composto 3-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(4-clorometilfenil)isoxazol (33) são descritas. O composto 33 foi identificado previamente pelo nosso grupo de pesquisa como o mais potente in vitro (IC50 = 1,1 µM) entre uma série de análogos das lignanas tetrahidrofurânicas veraguensina e grandisina. Este composto é cerca de nove vezes mais potente que o fármaco benznidazol (IC50 = 10,2 µM) frente aos amastigotas intracelulares do T. cruzi. Os novos derivados descritos aqui foram planejados para entendermos aspectos de relação estrutura-atividade da porção benzílica e da porção central do composto 33. Os resultados mostraram que entre os diferentes grupos funcionais e anéis heterocíclicos explorados, o anel isoxazol presente na região central da molécula ainda é o que mais contribui para a potência dos compostos. Na segunda seção do trabalho, descrevemos uma série de compostos furil-oxazóis sintetizados a partir do 5-hidroximetilfurfural. Os compostos finais possuem características estruturais que os assemelham às lignanas tetrahidrofurânicas e aos alcaloides oxazólicos. Dos trinta e dois compostos sintetizados, dezessete foram ativos frente ao T. cruzi e quatro deles se destacaram, apresentando IC50 na faixa 24,2?49,1 µM. A presença de substituintes apolares e volumosos nesses compostos está, provavelmente, relacionada com a maior atividade. Os compostos também foram avaliados frente à Leishmania amazonensis. Porém, os compostos apresentaram baixa atividade. De forma geral, os compostos sintetizados e identificados como ativos podem representar um importante ponto de partida no planejamento futuro de novos hits com atividade frente ao T. cruzi.

Abstract: More than 1 billion people worldwide live in areas endemic for neglected tropical diseases. In Brazil, Chagas disease has one of the highest incidences and lethality rates of all neglected tropical diseases. The disease is caused by the protozoan Trypanosoma cruzi and currently lacks effective treatment. The need for new chemical entities to treat Chagas disease has made natural products a significant source of inspiration for medicinal chemists. This work describes the design and synthesis of novel molecules based on the scaffold of natural products. In the first section, the synthesis and biological evaluation of 3-(3,4-methylenedioxyphenyl)-5-(4- chloromethylphenyl)isoxazole (33) derivatives is reported. Compound 33 was previously identified by our research group as the most potent (IC50 = 1.1 µM) among a series of analogs of natural tetrahydrofuran lignans, showing an in vitro potency nine times higher than that of the reference drug benznidazole (IC50 = 10.2 µM). The new derivatives described herein were designed to assist in the understanding of structure?activity relationship aspects of the benzylic and central regions of the molecule. The results showed that, among different heterocyclic and acyclic moieties, the isoxazole ring in the center of the molecule is that which most contributes to biological activity against T. cruzi. In the second section, a series of furyl-oxazole compounds synthesized from 5-hydroxymethylfurfural is described. The final compounds have features common to natural lignans and oxazole alkaloids. Seventeen compounds were active against T. cruzi, four of which had high potency, with IC50 values in the range of 24.2 to 49.1 µM. The presence of bulky apolar substituents linked to the oxazole ring are probably related to increased activity. These compounds were also evaluated against Leishmania amazonensis but showed lower activity. Overall, the most active compounds may represent an important starting point for the design and synthesis of new compounds with trypanocidal activity.