Estudio de síntesis de quinonas heterocíclicas derivadas de benzofuranoquinonas: obtención de derivados de rhinacantona. aplicación de nuevos parámetros en relaciones estructura-actividad

Abstract

El objetivo general de la presente tesis fue la síntesis de quinonas heterocíclicas derivadas de benzofuranoquinonas con actividad biológica potencial.

Este estudio se inicia con la síntesis de una serie de derivados de rhinacantona, producto natural con propiedades antitumorales, utilizando como etapa clave la reacción de cicloadición de Diels-Alder de la benzofuranoquinona 67 con diferentes dienos.

Con el propósito de obtener algunos derivados de naftofuranoquinonas en forma regioselectiva, se estudia la regioquímica de las bromobenzofuranoquinonas 91 y 92 frente a diversos dienos.

La reacción de reordenamiento en medio ácido de para-naftofuranoquinonas produce la fácil obtención de las orto-naftofuranoquinonas 97 y 98.

Se efectúan estudios de actividad tripanocida, leishmanicida y antitumoral de algunos derivados de benzofuranoquinonas obtenidos en esta tesis. Los compuestos más activos resultaron ser las aza quinonas 90 y 96, lográndose elucidar preliminarmente el mecanismo de acción correspondiente.

Se calcularon descriptores de reactividad global y local para los derivados de benzofuranoquinonas mediante el programa Gaussian 98. Una eventual correlación entre la actividad antiparasitaria y parámetros de reactividad global se propone en esta tesis.

Finalmente, a partir del 2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzofuranol 66, se desarrolló un método para obtener la espirobenzofuranoquinona 118, utilizando como paso clave la Ring Closing Metathesis del dieno 129.

The general objective of the present thesis was the synthesis of heterocyclic quinones derived from benzofuranoquinones with potential biological activity.

This study begins with the synthesis of several Rhinacantone analogs, natural product with antitumor properties, using Diels-Alder reaction of benzofuranoquinone 67 with different dienes, as a key step.

The regioselective synthesis of some naphthofuranquinones derivatives was achieved by Diels-Alder reaction bromobenzofuranoquinones 91 and 92 with dienes.

Orto-naphthofuranoquinones 97 and 98 were easily obtained by rearrangement of para-isomers in acid medium.

All benzofuranoquinones derivatives were tested for trypanocidal, leishmanicidal and antitumor activity. The most active compounds were the aza quinones 90 and 96, and a probable mechanism of action was deduced.

Global and local reactivity descriptors were calculated for benzofuranoquinones derivatives using the Gaussian 98 package of program. A probable correlation between anti-parasitic activity and global reactivity parameters was proposed in this thesis.

Starting, from 2,3-dihydro-2, 2-dimethyl-7-benzofuran 66, a method was developed to obtain the spirobenzofuranoquinone 118, using Ring Closing Metathesis of diene 129 as the key step.