Alteraciones funcionales del timo en el modelo murino NZBWF1 de lupus eritematoso sistémico

Abstract

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune caracterizada por la activación de linfocitos T y B autorreactivos, producción de autoanticuerpos y deposición de complejos inmunes en varios órganos. Reportes previos muestran una acumulación anormal de linfocitos B en el timo de ratones BWF1 enfermos, un modelo murino de LES. El papel de esta población en la progresión de la enfermedad autoinmune sigue siendo en gran parte desconocido. Usando ratones BWF1 observamos que no solo hay un aumento en los linfocitos B, sino también en las células plasmáticas funcionales en el timo de ratones enfermos en comparación a ratones controles sanos de la misma edad. Junto a esto, mostramos que los linfocitos B tímicos están proliferando in situ y se agrupan en estructuras que se parecen a centros germinales ectópicos. Además, una fracción de células secretoras de anticuerpos detectadas en el timo de ratones enfermos secretan autoanticuerpos anti-dsDNA IgG. También encontramos una expansión de los linfocitos T foliculares (TFH) en el timo de los ratones enfermos BWF1. Linfocitos B tímicos de ratones BWF1 enfermos ratones indujeron la diferenciación de timocitos a TFH, sugiriendo que la acumulación de linfocitos B en el timo de los ratones BWF1 resulta en la expansión de TFH en este órgano. Las TFH pueden, a su vez, activar y diferenciar las células B en células plasmáticas autorreactivas. Así, nuestros resultados sugieren que el timo constituye un nicho que apoya el mantenimiento de la respuesta humoral en el desarrollo del LES murino.

Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune disease characterized by the activation of autoreactive T and B cells, autoantibody production and immune complex deposition in several organs. Previous evidence showed an abnormal accumulation of B cells in the thymus of BWF1 diseased mice, a murine model of SLE. The role of this population in the progression of the autoimmune disease remains largely undefined. Using the BWF1 mice we observed that there is not only an increase in B cells but also of functional plasma cells in the thymus of diseased mice compared to healthy age-matched control mice. We show that thymic B cells are proliferating in situ and cluster in structures resembling ectopic germinal centers. Moreover, a fraction of antibody-secreting cells detected in the thymus of diseased-BWF1mice secrete anti-dsDNA IgG autoantibodies. We also found an expansion of follicular helper T cells (TFH) in the thymus of diseased BWF1 mice. Thymic B cells from diseased-BWF1 mice were able to induce the differentiation of thymocytes to TFH, suggesting that the accumulation of B cells in the thymus of BWF1 mice results in the expansion of TFH in this organ. TFH cells may, in turn, activate and differentiate B cells into autoreactive plasma cells. Thus, our results suggest that the thymus constitutes a niche that supports the maintenance of the humoral response in the development of murine SLE.