| dc.description.abstract | La enfermedad de Parkinson (EP) es el segundo trastorno neurodegenerativo más común que afecta a personas mayores de 60 años. Los pacientes con la EP presentan una fase presintomática caracterizada por la presencia de síntomas no motores (NMS, que incluyen ansiedad, depresión, hiposmia, constipación y trastornos del sueño) y una fase sintomática distinguida por síntomas motores (MS, como bradicinesia, rigidez y temblor en reposo) pero también acompañada de otros NMS. La fase sintomática es evidente cuando el contenido de dopamina estriatal ha disminuido en un 60-80%, que es una consecuencia de la degeneración del 50-60% de las neuronas dopaminérgicas de la Substantia Nigra pars compacta que inervan el cuerpo estriado. Además de la muerte progresiva de neuronas dopaminérgicas que caracteriza a la EP, varios estudios han demostrado que otros sistemas neuronales también están afectados, incluido el circuito serotoninérgico. Las alteraciones en la neurotransmisión serotoninérgica en pacientes con EP se han asociado con NMS y MS. Recientemente, en pacientes con una forma genética de la EP, se ha sugerido que una alteración en la disponibilidad del transportador de serotonina (SERT) en la región caudada-putamen precede al establecimiento de la patología dopaminérgica y los MS. Esta es la primera evidencia derivada de estudios en humanos que sugiere que una alteración en el circuito serotoninérgico precede a la alteración del sistema dopaminérgico. A pesar de esto, se desconoce si las alteraciones serotoninérgicas contribuyen a la progresión y el inicio de la fase sintomática de la EP. Además, poco se sabe respecto a los mecanismos responsables de las modificaciones en SERT y si otros componentes del sistema serotoninérgico también están afectados. En esta tesis, propusimos estudiar el sistema serotoninérgico en el mutante Pink1B9 de Drosophila, un modelo animal para la EP que recapitula algunos de los MS y NMS parkinsonianos. Las moscas mutantes Pink1B9 exhiben una fase presintomática con fenotipos no motores y una fase sintomática evidenciada por defectos locomotores y acompañada por la pérdida de neuronas dopaminérgicas. Aquí, mediante el uso de métodos neuroquímicos, determinamos que los mutantes Pink1B9 presentan un menor contenido de serotonina cerebral acompañado de una disminución en la actividad de SerT durante la fase presintomática. También demostramos mediante métodos de inmunotransferencia e inmunofluorescencia que el menor contenido de serotonina en el cerebro no se explica por una reducción en la expresión de triptófano hidroxilasa, la enzima limitante en la biosíntesis de serotonina; y/o un número menor de poblaciones o neuronas serotoninérgicas. Además, mediante enfoques farmacológicos y genéticos, observamos que la modificación de la señalización serotoninérgica temprana en la vida de los mutantes Pink1B9 previene la aparición de los defectos motores y la pérdida de neuronas dopaminérgicas PPL2 (fenotipo parkinsoniano). Es importante destacar que las mismas manipulaciones podrían inducir la aparición del fenotipo parkinsoniano en las moscas control. Además, en este trabajo empleamos las herramientas genéticas GRASP y TANGO para demostrar que, como en los vertebrados, en el cerebro adulto de Drosophila, el sistema serotoninérgico está estructural y funcionalmente conectado con el circuito dopaminérgico. Este hallazgo sugiere que los efectos protectores y tóxicos observados en las neuronas dopaminérgicas PPL2, como resultado de la modificación de la señalización serotoninérgica, pueden ocurrir directamente a través de la modulación de las neuronas dopaminérgicas. En conclusión, estos resultados sugieren que una disfunción temprana en el sistema serotoninérgico precede y contribuye a la aparición del fenotipo parkinsoniano en un modelo genético de la EP en mosca. Los resultados de esta tesis proporcionan más información sobre el papel que el sistema serotoninérgico podría estar jugando durante la fase presintomática de la EP. En particular, nuestros hallazgos respaldan la idea de que el mantenimiento adecuado de la señalización serotoninérgica es esencial para la conservación y el funcionamiento de otros circuitos neuronales, incluido el sistema dopaminérgico. Además, este trabajo proporciona evidencia de que el sistema serotoninérgico y particularmente SERT podría ser un objetivo molecular potencial a considerar para el pre-diagnóstico de la EP y como un tratamiento temprano alternativo para detener o retrasar la progresión de esta enfermedad neurodegenerativa.La enfermedad de Parkinson (EP) es el segundo trastorno neurodegenerativo más común que afecta a personas mayores de 60 años. Los pacientes con la EP presentan una fase presintomática caracterizada por la presencia de síntomas no motores (NMS, que incluyen ansiedad, depresión, hiposmia, constipación y trastornos del sueño) y una fase sintomática distinguida por síntomas motores (MS, como bradicinesia, rigidez y temblor en reposo) pero también acompañada de otros NMS. La fase sintomática es evidente cuando el contenido de dopamina estriatal ha disminuido en un 60-80%, que es una consecuencia de la degeneración del 50-60% de las neuronas dopaminérgicas de la Substantia Nigra pars compacta que inervan el cuerpo estriado. Además de la muerte progresiva de neuronas dopaminérgicas que caracteriza a la EP, varios estudios han demostrado que otros sistemas neuronales también están afectados, incluido el circuito serotoninérgico. Las alteraciones en la neurotransmisión serotoninérgica en pacientes con EP se han asociado con NMS y MS. Recientemente, en pacientes con una forma genética de la EP, se ha sugerido que una alteración en la disponibilidad del transportador de serotonina (SERT) en la región caudada-putamen precede al establecimiento de la patología dopaminérgica y los MS. Esta es la primera evidencia derivada de estudios en humanos que sugiere que una alteración en el circuito serotoninérgico precede a la alteración del sistema dopaminérgico. A pesar de esto, se desconoce si las alteraciones serotoninérgicas contribuyen a la progresión y el inicio de la fase sintomática de la EP. Además, poco se sabe respecto a los mecanismos responsables de las modificaciones en SERT y si otros componentes del sistema serotoninérgico también están afectados. En esta tesis, propusimos estudiar el sistema serotoninérgico en el mutante Pink1B9 de Drosophila, un modelo animal para la EP que recapitula algunos de los MS y NMS parkinsonianos. Las moscas mutantes Pink1B9 exhiben una fase presintomática con fenotipos no motores y una fase sintomática evidenciada por defectos locomotores y acompañada por la pérdida de neuronas dopaminérgicas. Aquí, mediante el uso de métodos neuroquímicos, determinamos que los mutantes Pink1B9 presentan un menor contenido de serotonina cerebral acompañado de una disminución en la actividad de SerT durante la fase presintomática. También demostramos mediante métodos de inmunotransferencia e inmunofluorescencia que el menor contenido de serotonina en el cerebro no se explica por una reducción en la expresión de triptófano hidroxilasa, la enzima limitante en la biosíntesis de serotonina; y/o un número menor de poblaciones o neuronas serotoninérgicas. Además, mediante enfoques farmacológicos y genéticos, observamos que la modificación de la señalización serotoninérgica temprana en la vida de los mutantes Pink1B9 previene la aparición de los defectos motores y la pérdida de neuronas dopaminérgicas PPL2 (fenotipo parkinsoniano). Es importante destacar que la mismas manipulaciones podrían inducir la aparición del fenotipo parkinsoniano en las moscas control. Además, en este trabajo empleamos las herramientas genéticas GRASP y TANGO para demostrar que, como en los vertebrados, en el cerebro adulto de Drosophila, el sistema serotoninérgico está estructural y funcionalmente conectado con el circuito dopaminérgico. Este hallazgo sugiere que los efectos protectores y tóxicos observados en las neuronas dopaminérgicas PPL2, como resultado de la modificación de la señalización serotoninérgica, pueden ocurrir directamente a través de la modulación de las neuronas dopaminérgicas. En conclusión, estos resultados sugieren que una disfunción temprana en el sistema serotoninérgico precede y contribuye a la aparición del fenotipo parkinsoniano en un modelo genético de la EP en mosca. Los resultados de esta tesis proporcionan más información sobre el papel que el sistema serotoninérgico podría estar jugando durante la fase presintomática de la EP. En particular, nuestros hallazgos respaldan la idea de que el mantenimiento adecuado de la señalización serotoninérgica es esencial para la conservación y el funcionamiento de otros circuitos neuronales, incluido el sistema dopaminérgico. Además, este trabajo proporciona evidencia de que el sistema serotoninérgico y particularmente SERT podría ser un objetivo molecular potencial a considerar para el pre-diagnóstico de la EP y como un tratamiento temprano alternativo para detener o retrasar la progresión de esta enfermedad neurodegenerativa.La enfermedad de Parkinson (EP) es el segundo trastorno neurodegenerativo más común que afecta a personas mayores de 60 años. Los pacientes con la EP presentan una fase presintomática caracterizada por la presencia de síntomas no motores (NMS, que incluyen ansiedad, depresión, hiposmia, constipación y trastornos del sueño) y una fase sintomática distinguida por síntomas motores (MS, como bradicinesia, rigidez y temblor en reposo) pero también acompañada de otros NMS. La fase sintomática es evidente cuando el contenido de dopamina estriatal ha disminuido en un 60-80%, que es una consecuencia de la degeneración del 50-60% de las neuronas dopaminérgicas de la Substantia Nigra pars compacta que inervan el cuerpo estriado. Además de la muerte progresiva de neuronas dopaminérgicas que caracteriza a la EP, varios estudios han demostrado que otros sistemas neuronales también están afectados, incluido el circuito serotoninérgico. Las alteraciones en la neurotransmisión serotoninérgica en pacientes con EP se han asociado con NMS y MS. Recientemente, en pacientes con una forma genética de la EP, se ha sugerido que una alteración en la disponibilidad del transportador de serotonina (SERT) en la región caudada-putamen precede al establecimiento de la patología dopaminérgica y los MS. Esta es la primera evidencia derivada de estudios en humanos que sugiere que una alteración en el circuito serotoninérgico precede a la alteración del sistema dopaminérgico. A pesar de esto, se desconoce si las alteraciones serotoninérgicas contribuyen a la progresión y el inicio de la fase sintomática de la EP. Además, poco se sabe respecto a los mecanismos responsables de las modificaciones en SERT y si otros componentes del sistema serotoninérgico también están afectados. En esta tesis, propusimos estudiar el sistema serotoninérgico en el mutante Pink1B9 de Drosophila, un modelo animal para la EP que recapitula algunos de los MS y NMS parkinsonianos. Las moscas mutantes Pink1B9 exhiben una fase presintomática con fenotipos no motores y una fase sintomática evidenciada por defectos locomotores y acompañada por la pérdida de neuronas dopaminérgicas. Aquí, mediante el uso de métodos neuroquímicos, determinamos que los mutantes Pink1B9 presentan un menor contenido de serotonina cerebral acompañado de una disminución en la actividad de SerT durante la fase presintomática. También demostramos mediante métodos de inmunotransferencia e inmunofluorescencia que el menor contenido de serotonina en el cerebro no se explica por una reducción en la expresión de triptófano hidroxilasa, la enzima limitante en la biosíntesis de serotonina; y/o un número menor de poblaciones o neuronas serotoninérgicas. Además, mediante enfoques farmacológicos y genéticos, observamos que la modificación de la señalización serotoninérgica temprana en la vida de los mutantes Pink1B9 previene la aparición de los defectos motores y la pérdida de neuronas dopaminérgicas PPL2 (fenotipo parkinsoniano). Es importante destacar que las mismas manipulaciones podrían inducir la aparición del fenotipo parkinsoniano en las moscas control. Además, en este trabajo empleamos las herramientas genéticas GRASP y TANGO para demostrar que, como en los vertebrados, en el cerebro adulto de Drosophila, el sistema serotoninérgico está estructural y funcionalmente conectado con el circuito dopaminérgico. Este hallazgo sugiere que los efectos protectores y tóxicos observados en las neuronas dopaminérgicas PPL2, como resultado de la modificación de la señalización serotoninérgica, pueden ocurrir directamente a través de la modulación de las neuronas dopaminérgicas. En conclusión, estos resultados sugieren que una disfunción temprana en el sistema serotoninérgico precede y contribuye a la aparición del fenotipo parkinsoniano en un modelo genético de la EP en mosca. Los resultados de esta tesis proporcionan más información sobre el papel que el sistema serotoninérgico podría estar jugando durante la fase presintomática de la EP. En particular, nuestros hallazgos respaldan la idea de que el mantenimiento adecuado de la señalización serotoninérgica es esencial para la conservación y el funcionamiento de otros circuitos neuronales, incluido el sistema dopaminérgico. Además, este trabajo proporciona evidencia de que el sistema serotoninérgico y particularmente SERT podría ser un objetivo molecular potencial a considerar para el pre-diagnóstico de la EP y como un tratamiento temprano alternativo para detener o retrasar la progresión de esta enfermedad neurodegenerativa. | |
