Unveiling non canonical roles for RCOR1 and RCOR2 transcriptional co-repressors

Abstract

La familia de co-represores transcripcionales RCOR/CoREST comprende tres proteínas comúnmente asociadas a silenciamiento de genes neuronales en células no-neuronales y en etapas tempranas de la diferenciación neuronal. Su capacidad represora es llevada a cabo por las enzimas LSD1 y HDAC1/2, que remueven modificaciones post-traduccionales de histonas permisivas para la transcripción. Si bien las proteínas RCOR poseen alta identidad de secuencia en sus dominios funcionales, han evolucionado características bioquímicas específicas que explican por qué su capacidad represora es diferente. Paradójicamente, mientras los complejos de las proteínas RCOR han sido comúnmente asociadas a la represión de la transcripción en contextos celulares específicos, la inhibición de sus actividades enzimáticas asociadas genera un aumento en modificaciones de histonas que favorecen la transcripción, sugiriendo que el complejo actúa en dominios de eucromatina. El presente trabajo fue diseñado para caracterizar el rol de las proteínas RCOR1 y RCOR2 en dominios intranucleares asociados a expresión génica activa. En el capítulo 2, revelo a RCOR1 como un represor global de la transcripción que se recluta en dominios de eucromatina y controla la actividad de la RNA Polimerasa II. En el capítulo 3, describo a RCOR2 como un componente de speckles nucleares que estabiliza dichos organelos nomembranosos. En el capítulo 4, discuto la significancia de mis hallazgos y los relaciono con el estado del arte del campo. Finalmente, concluyo proponiendo un modelo para comprender funciones no canónicas de co-represores de la transcripción en regiones activas del genoma.