Resolvina D1 gatillada por aspirina limita el progreso de la cardiomiopatía chagásica crónica, regulando la expresión de TNFα e IL-10 en tejido cardiaco

Abstract

La enfermedad de Chagas, causada por el protozoario Trypanosoma cruzi, es endémica en América Latina y está ampliamente distribuida en todo el mundo debido a la migración poblacional. Clínicamente, se caracteriza por una fase aguda generalmente asintomática y que, en ausencia de tratamiento, avanza a una fase crónica. Cuando la enfermedad progresa, hasta un 30% de las personas infectadas, desarrollan manifestaciones clínicas, siendo la miocardiopatía inflamatoria progresiva crónica, la más frecuente, que causa insuficiencia cardíaca y muerte. Debido a la persistencia del parásito y a la falta de un equilibrio adecuado en la respuesta inflamatoria, se establece una inflamación crónica que se ha relacionado con la progresión de la cardiomiopatía. Actualmente, las estrategias terapéuticas disponibles son incapaces de prevenir o revertir el daño cardíaco producido por el parásito. Frente a este escenario, promover la resolución de la inflamación es una potencial estrategia terapéutica. La resolvina D1 gatillada por aspirina (AT-RvD1) es un mediador proresolutorio de la inflamación recientemente descrito. Éste, participa en la regulación de la producción de citoquinas proinflamatorias, la inhibición del reclutamiento de leucocitos, la eferocitosis de los macrófagos, promoviendo así, la homeostasis de los tejidos y restaurando la función de los órganos. En base a estas propiedades, en el presente estudio se propone a AT-RvD1 como estrategia terapéutica para regular el estado proinflamatorio durante la fase crónica de la Enfermedad de Chagas. Para ello, ratones C57BL/6 silvestres y transgénicos knock-out para el receptor de AT-RvD1, FPR2/ALX, fueron infectados con T. cruzi, y al cabo de 40 días postinfección, fueron tratados con 5 μg/Kg/día de AT-RvD1 o 30 mg/Kg/día de benznidazol, durante 20 días. Al final del tratamiento, se evaluaron los cambios en la respuesta inmune, el daño del tejido cardíaco y la carga parasitaria. Como resultado se obtuvo que, la administración de AT-RvD1 en la fase crónica de la infección por T. cruzi regula la respuesta inflamatoria tanto a nivel sistémico como en el tejido cardíaco. Consecuentemente, reduce el infiltrado celular, la hipertrofia, la fibrosis cardíaca, y la carga parasitaria en el corazón. Así, AT-RvD1 puede ser una promisoria estrategia terapéutica no solo por el efecto regulador de la respuesta inflamatoria a nivel cardíaco, sino también por favorecer la reducción de la carga parasitaria durante la infección crónica por T. cruzi, previniendo la progresión del daño inducido por el parásito

Chagas disease, caused by the protozoan Trypanosoma cruzi, is endemic in Latin America and widely distributed throughout the world due to population migration. Clinically, it is characterized by a generally asymptomatic acute phase that, in the absence of treatment, progresses to a chronic phase. When the disease progresses, up to 30% of infected people develop clinical manifestations, being the most frequent the chronic progressive inflammatory cardiomyopathy, which causes heart failure and death. Due to the persistence of the parasite and the lack of an adequate balance in the inflammatory response, a chronic inflammation is established that has been related to the progression of cardiomyopathy. Currently, the available therapeutic strategies are unable to prevent, or reverse heart damage caused by the parasite. Faced with this scenario, promoting the resolution of inflammation is a potential therapeutic strategy. Aspirin-triggered resolvin D1 (AT-RvD1) is a recently discovered proresolving mediator of inflammation. This participates in the regulation of the production of proinflammatory cytokines, the inhibition of leukocyte recruitment, the efferocytosis of macrophages, thus promoting tissue homeostasis and restoring organ function. Based on these properties, in the present study an AT-RvD1 is proposed as a therapeutic strategy to regulate the proinflammatory state during the chronic phase of Chagas Disease. For this, C57BL/6 wild and transgenic knock-out mice for the AT-RvD1 receptor, FPR2/ALX, were infected with T. cruzi, and after 40 days post-infection, they were treated with 5 μg/Kg/day of AT-RvD1 or 30 mg/Kg/day of benznidazole, for 20 days. At the end of treatment, changes in immune response, cardiac tissue damage, and parasite load were assessed. As a result, it was obtained that the administration of AT-RvD1 in the chronic phase of the T. cruzi infection regulates the inflammatory response both at the systemic level and in the cardiac tissue. Consequently, reduce cellular infiltrate, hypertrophy, cardiac fibrosis, and parasitic load in the heart. Thus, AT-RvD1 may be a promising therapeutic strategy not only during the regulatory effect of the inflammatory response at the cardiac level, but also by favoring the reduction of the parasitic load in chronic T. cruzi infection, preventing the progression of the damage induced by the parasite