Disminución de la respuesta T durante la fase de inmunosupresión de la sepsis por Staphylococcus aureus: rol de las células mieloides supresoras (MDSC) y la señalización por TNFR1

Abstract

Staphylococcus aureus es un patógeno humano de gran importancia médica dado que coloniza e infecta a pacientes hospitalizados así como a individuos sanos inmunocompetentes de la comunidad. Entre las patologías que causa se encuentran las que afectan a piel y tejidos blandos y aquellas que poseen alta morbilidad y mortalidad como la sepsis. En la actualidad S. aureus es el patógeno más frecuentemente aislado en pacientes sépticos con infección bacteriana documentada. La sepsis es una enfermedad de gran impacto en la salud pública dada la alta tasa de morbi-mortalidad que posee. Durante muchos años ha prevalecido el concepto que la mortalidad asociada a la sepsis resultaba de la respuesta inflamatoria exacerbada durante el período inicial de la enfermedad. Sin embargo, los avances en los cuidados intensivos han permitido disminuir la mortalidad durante la fase aguda de la sepsis, observándose un aumento gradual de la mortalidad de los pacientes luego de la "recuperación" de los fenómenos agudos. Esto se debe, a que si bien algunos pacientes logran superar el estado inflamatorio, otros fallan en resolver esta condición y progresan hacia un estado de inflamación persistente, acompañado de disfunción celular inmune y metabolismo catabólico, condición para la cual las intervenciones actuales son ineficientes. La mortalidad en esta segunda etapa se debe fundamentalmente a la imposibilidad de controlar la infección primaria o a la adquisición de infecciones secundarias de origen intrahospitalario causadas por patógenos oportunistas. Entre los tipos celulares que podrían estar involucrados en la inmunosupresión durante la sepsis, estudios recientes han sugerido que la acumulación de células mieloides supresoras (MDSC) en órganos linfáticos secundarios y su presencia en circulación podría ser un componente importante de dicho proceso. Las MDSC constituyen una población heterogénea de células mieloides inmaduras originalmente descriptas en tumores y cuya característica principal es su capacidad de suprimir la funcionalidad de células T. Entre las moléculas que regulan la acumulación y funcionalidad de las MDSC, tanto en modelos tumorales como en infecciones polimicrobianas, se ha descripto la participación del TNF-α. Las infecciones por S. aureus se caracterizan por generar una fuerte respuesta inflamatoria, siendo el TNF-α, una de las citoquinas proinflamatorias inducida. Esta citoquina activa la cascada de señalización de NF-κB, al interaccionar con el TNFR1, la cual regula de forma positiva a otras citoquinas de gran importancia como IL-1β e IL-6, y al mismo TNF-α. Más aún, nuestro grupo de trabajo ha demostrado que S. aureus a través de la proteína A mimetiza la acción de TNF-α en diferentes tipos celulares induciendo la producción de citoquinas proinflamatorias. Los eventos que conducen a la inmunosupresión asociada a la sepsis por S. aureus no han sido al presente completamente elucidados. Más aún, se desconoce el rol que el TNF-α y la señalización por TNFR1 pudieran tener en la acumulación y funcionalidad de las MDSC presentes durante la sepsis por S. aureus. En base a los antecedentes antes expuestos, el objetivo general de este trabajo fue determinar si durante la sepsis por S. aureus se produce la expansión y posterior acumulación de MDSC en órganos linfoides periféricos y si este fenómeno contribuye a la disminución de la respuesta T durante la fase de inmunosupresión. Asimismo, se estableció el rol que la señalización mediada por TNFR1 podría tener en la expansión y adquisición del fenotipo inmunosupresor de las MDSC. El trabajo fue llevado a cabo utilizando un modelo experimental de sepsis por S. aureus de origen peritoneal. En el mismo fue posible observar características propias de la fase inicial pro-inflamatoria, como el incremento de la IL-6 circulante a tiempos tempranos luego de la inoculación y de la fase de inmunosupresión, como la presencia de niveles elevados de IL-10 en plasma y bazo a tiempos tardíos luego de la inoculación. La producción de IL-10 observada en plasma y bazo resultó ser un proceso dependiente de la señalización por TNFR1. Los resultados obtenidos permitieron determinar que durante la sepsis experimental por S. aureus se indujo la expansión y acumulación de MDSC en médula ósea, bazo y ganglios linfáticos. Al evaluar la contribución relativa de las MDSC en la fase de inmunosupresión se estableció que contribuyen significativamente a la anergia de las células T CD4 y a la patogénesis de la sepsis por S. aureus. Asimismo, se demostró que la señalización por TNFR1 no se encuentra implicada en el reclutamiento y expansión de las MDSC en el bazo pero es crítica en el proceso de adquisición de la funcionalidad inmunosupresora de dicha población celular modulando la expresión de arginasa y óxido nítrico sintasa inducible. El impacto de la señalización por TNFR1 en la actividad de las MDSC estaría dado principalmente por el microambiente generado in vivo en respuesta a las cascadas inducidas por dicho receptor. Por lo tanto, el presente trabajo permitió demostrar por primera vez que las MDSC participan de la inmunosupresión observada durante la sepsis por S. aureus, y que la señalización inducida por TNF-α, una citoquina inflamatoria, es crítica en dicho proceso. Nuestros hallazgos contribuirán a establecer la potencialidad de considerar a las MDSC como blanco de terapias inmunomoduladoras que complementen las terapias convencionales en pacientes sépticos.