Fenotipo de Hipercolesterolemia Familiar definitivo con estudio genético negativo en Argentina

Abstract

Objetivo: La Hipercolesterolemia Familiar (HF) es una enfermedad monogénica, asociada a variantes en los genes RLDL, APOB y PCSK9. El diagnóstico inicial se basa en criterios clínicos, como el de la Red de Clínica de Lípidos Holandesa (DLCN). Un puntaje > a 8 puntos califica al paciente como "definitivo" para diagnóstico de HF. La detección de la presencia de una variante en estos genes permite realizar el screening en cascada familiar y caracterizar mejor al paciente en cuanto al pronóstico y tratamiento.Métodos: En el marco del Programa de Detección de HF en Argentina -Estudio Da Vinci- se evaluaron 246 pacientes hipercolesterolémicos, 21 con puntaje DLCN >8 -diagnóstico definitivo-. Se estudiaron estos pacientes con secuenciación de próxima generación para detección de variantes genéticas, con un panel ampliado de 23 genes, sumado al análisis de grandes re-arreglos y por último se aplicó un score poligénico de 10 SNP (Polimorfismo de Nucleótido único) relacionados con aumento del c-LDL. Resultados: De los 21 pacientes, 10 presentaron variantes en el RLDL, 1 en APOB junto a APOE, 1 en LIPC más puntaje poligénico elevado, 2 pacientes con una deleción y una duplicación en LDLR y este último caso con una variante en LIPA. Se destaca que 6 de los 21 pacientes con puntaje DLCN> 8 no mostraron ninguna alteración genética.Conclusiones: Podemos concluir que el 28% de los pacientes con diagnóstico clínico definitivo de HF no evidenciaron alteración genética. Las posibles explicaciones de este resultado serían la presencia de mutaciones en nuevos genes, los efectos confundidores del ambiente sobre los genes o la interacción gen-gen, y por último la imposibilidad de detectar variantes con la metodología actual disponible.