Introduction: Obesity is responsible for triggering several systemic alterations, increasing the severity and morbidity of existing pathologies. Obese individuals with respiratory diseases, such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD), have higher rates of dyspnea, worse overall health, higher consumption of medications and a lower effectiveness of inhaled medications compared to patients with normal weight. Thus, it is important to understand which factors are responsible for the low effectiveness inhaled medication in the obese population. In addition, the possibility of implementing aerossoltherapy via a high-flow nasal cannula to improve the deposition pattern in this population has not yet been described. Objectives: Study 1- To analyze the association between anatomic variables of the upper airways of healthy obese individuals and the percentage of pulmonary deposition of inhaled radiopharmaceuticals. Find predictors for this deposition. Study 2 - To analyze inhaled aerosol pulmonary deposition via High Flow Nasal Cannula (HFNC) in patients with COPD (obese and non-obese) Study 3 – To develop a realistic 3D printed oropharynx from a computed tomography of a healthy adult volunteer and it on in vitro measurements. Methods: This research was subdivided into two distinct parts: in vivo and in vitro. The first part was composed of two studies. The 1st Study was a non-randomized controlled clinical trial with obese and non-obese individuals. The following were evaluated: upper airway anatomical and anatomical characteristics (Computed Tomography and modified Mallampati score). All volunteers inhaled radiopharmaceutical (99mTc-DTPA; 1mci), with bronchodilator Fenoterol hydrobromide and ipratropium bromide using membrane inhaler (MESH) during quiet breathing (tidal volume). Deposition comparisons were performed between obese group and the non-obese groups. Meanwhile, the 2 nd Study was a crossover trial where patients with COPD inhaled radiopharmaceutical (99mTc-DTPA; 1mci), with bronchodilator Fenoterol hydrobromide and ipratropium bromide on two different days (at least two days apart). One day, inhalation occurred simply using membrane inhaler (MESH), while in the other day the inhalation occurred via the CNAF. The sequence of the intervention was previously randomized. In turn, the Second part presents the development of a 3D printed oropharynx (3DOR) from a healthy adult volunteer, based on upper airways tomographic images during an inspiratory pause, with the mouth opened. With the model, it was possible to evaluate the effects of the anatomic characteristics over the aerosol inhalation using a Mesh nebulizer and how a Meshcamber could affect the inhaled dose. In an in vitro system, attached to a breath simulator, a Mesh nebulizer was used to deliver Salbutamol Sulphate, with and without a Mesh-chamber, through two distinct inlets: 3DOR and USP (United States Pharmacopeia Inlet). As outcome measurements, we have considered the amount of medication deposited in the 3DOR and USP, as well as in the filters (inspiratory and expiratory), as a percentage of the total loaded dose in the Mesh nebulizer. Study results 1: Participated in the study 17 non-obese and 12 obese subjects. The volunteers of the obese group had 30% lower pulmonary deposition than non-obese patients (p = 0.01, 95% CI 0.51 to 4.91). Anatomical variables related to airway shape differed between groups. The anteroposterior diameter of the obese retroglossal region was 29% higher (p <0.01, 95% CI -5.44 to -1.1), while the lateral diameter was 42% lower (p = 0.03, 95% CI % 0.58 to 11.48), compared to non-obese individuals. The cross-sectional area of the retropalatar region and its relationship with the crosssectional area in the retroglossal region were also lower in obese (p <0.05). None of these variables correlated with pulmonary deposition of the inhaled aerosol. Meanwhile, BMI was responsible for 32% of the variance of pulmonary deposition (p <0.001; β - 0.28; 95% CI -0.43 to -0.11). When analyzed under the subdivision of modified Mallampati grades, obese class 4 subjects had 44% less pulmonary deposition of inhaled radiopharmaceuticals than non-obese subjects in the same classification. Conclusion of Study 1: The anatomical alterations of upper airways, due to obesity, seem to not interfere in pulmonary deposition more than BMI alone. However, obesity associated with modified Mallampati class 4 was responsible for an exacerbation of the difference in pulmonary deposition between obese and non-obese individuals, which may be a detrimental factor to the offer of inhaled medication in the obese population. Results of study 2: After the screening, 11 COPD patients participated in the study. The control group presented a median percentage of pulmonary deposition of 2.8% (IQR 3), meanwhile, HFNC was 3.0% (IQR 1,3, p> 0.05; Mann-Whitney test). Despite the similarity in the total lung deposition, the aerosol penetration index was significantly higher in the HFNC group (1.38 IQR 0.37) than in the Control group (1.12 IR 0.34; p=0.023)The deposition in the upper airways was higher with HFNC compared to the control group (28% IQR 8, and 11% IQR 5, respectively, p = 0.01). Stratified analysis based on BMI (i.e. obese and normal weight) did not show additional benefits to the obese patients submitted to HFNC. Conclusion of Study 2: The high flow nasal cannula as an aerossoldelivery method presented a similar pulmonary aerossoldeposition in COPD patients. Although, the intervention allowed a higher peripheral aerosol lung deposition. Conversely to our hypothesis, the positive pressure generated by the high flow device did not seem improve the aerosol pulmonary deposition in the obese subjects. Results of Study 3: When the USP Inlet with VMc was used, the drug on EF was reduced from 48(7) to 6(1)%, and with the 3DOR, 52(10) to 14(2)%. The mass in the IF increased from 35(2) to 61(2)% and 26(3) to 43(2)% for USP and 3DOR respectively. Losses in the USP were 2(0.6) and 3(1)% for VM and VMc, respectively. In contrast 12(4) and 22(4)% in 3DOR. T-test for the IF (USP vs 3DOR) showed a mean diff. of 18% (CI 95% 15-21). Conclusion of Study 3: The use of a mesh-chamber for inhalation procedure allowed a large increase in the amount of medication collected in the inspiratory filter with both inlets. Meanwhile, the expiratory filter percentage presented a significant reduction, suggesting that the mesh-chamber acts as a reservoir during the exhalation promoting a larger availability of aerosol during the inspiration. A lower deposition in the USP inlet may, overestimated drug delivered distal to the inlet, indicating that inlet choice can affect dose measurements.Introdução: A obesidade é responsável por desencadear diversas alterações sistêmicas, aumentar a severidade e a morbidade de doenças existentes. Indivíduos obesos com doenças respiratórias, como a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) apresentam maiores índices de dispneia, piores estados gerais de saúde, maior consumo de medicações e baixa efetividade do uso de medicações inalatórias, comparados a pacientes com peso normal. Torna-se necessário buscar a definição dos fatores responsáveis pela baixa efetividade no uso desse tipo de medicação na população obesa. Além disso, o uso de Aerossolterapia via cânula nasal de alto fluxo para melhorar o padrão de deposição nessa população necessita ser estudado. Objetivos: 1- Analisar a associação entre variáveis anatômicas de vias aéreas superiores de indivíduos obesos saudáveis e o percentual de deposição pulmonar de radiofármaco inalado e analisar os fatores preditores para essa deposição. 2 – Analisar a deposição pulmonar de radiofármaco inalado, via Cânula Nasal de Alto Fluxo (CNAF), em pacientes com DPOC (obesos e não obesos) 3 - Desenvolver um modelo de orofaringe realístico, impresso em 3D (3DOR), a partir de tomografia computadorizada de um voluntário saudável, capaz de ser utilizado em testes in vitro. Método: O estudo foi realizado em duas partes: pesquisas in vivo e in vitro. A primeira parte (e.g., pesquisa in vivo) foi composta por dois estudos. O primeiro estudo foi um ensaio clínico controlado, não randomizado, com indivíduos obesos e não obesos. Foram avaliadas: características antropométricas e anatômicas de vias aéreas superiores (Tomografia Computadorizada e escore Mallampati modificado). Todos voluntários inalaram radiofármaco (99mTc-DTPA; 1mci), com broncodilatador bromidrato de Fenoterol e brometo de ipratrópio, utilizando nebulizador de membrana (MESH) em respiração tranquila (volume corrente). As comparações de deposição ocorrem entre o grupo obesos e o grupo não obesos. Enquanto isso, o segundo estudo foi um ensaio clínico to tipo crossover, onde pacientes com DPOC inalaram radiofármaco (99mTc-DTPA; 1mci), com broncodilatador bromidrato de Fenoterol e brometo de ipratrópio em dois dias diferentes (pelo menos dois dias de intervalo entre eles). Em um dia a inalação ocorria de forma simples, utilizando nebulizador de membrana (MESH), em outro dia a inalação ocorria via CNAF. A sequência da intervenção foi randomizada previamente, havendo um intervalo mínimo de dois dias entre intervenções (tempo de washout). A segunda parte (in vitro), por sua vez, foi composta pela elaboração de um modelo realístico da orofaringe (3DOR) de um voluntário adulto saudável, baseado em imagens de tomografia computadorizada das vias aéreas superiores durante pausa inspiratória, com a boca aberta. O modelo foi então impresso em impressora 3D e pôde-se avaliar os efeitos das características anatômicas sobre a inalação de medicação via nebulizador Mesh e a influência da utilização do espaçador para esse nebulizador. Em um sistema in vitro associado a um simulador de respiração, foi utilizado o sulfato de Salbutamol com o nebulizador Mesh, com (VMc) ou sem o espaçador (VM) . Além disso, houve comparação da utilização do 3DOR em relação ao dispositivo de entrada padrão para estudos in vitro (United States Pharmacopea Inlet; USP). Os resultados consideram a quantidade de medicação recuperada na orofaringe ou USP, assim como nos filtros (inspiratório e expiratório), como sendo percentual do total de medicação emitida pelo nebulizador. Resultados do estudo 1: Participaram do estudo 27 indivíduos (17 indivíduos não obesos e 12 obesos). Os voluntários do grupo obeso apresentaram deposição pulmonar 30% menor do que os não obesos (p=0,01; IC 95% 0,51 a 4,91). As variáveis anatômicas referentes à forma das vias aéreas diferiram entre os grupos, sendo o diâmetro anteroposterior da região retroglossal de obesos 29% maior (p<0,01; IC 95% - 5,44 a -1,1), enquanto o diâmetro lateral foi 42% menor (p=0,03; IC 95% 0,58 a 11,48), comparado aos indivíduos não obesos. A área de secção transversa da região retropalatar e sua relação com a área de secção transversal na região retroglossal também foram menores em obesos (p<0,05). Nenhuma dessas variáveis apresentou correlação com a deposição pulmonar do aerossol inalado. Enquanto isso, o IMC mostrou-se responsável por 32% da variância da deposição pulmonar (p<0,001; β -0,28; IC 95 %-0,43 a -0,11). Quando analisados sob a subdivisão de classes Mallampati modificado, indivíduos obesos classe 4 apresentaram 44% menos deposição pulmonar de radiofármaco inalado do que os não obesos na mesma classificação. Conclusão do estudo 1: As alterações anatômicas de vias aéreas superiores, decorrentes da obesidade, parecem não interferir na deposição pulmonar mais do que o IMC por si só. Porém, a obesidade associada à classe 4 de Mallampati modificado foi responsável por uma maior redução na deposição pulmonar entre obesos e não obesos, representando um fator preditor de má deposição pulmonar de radioaerossol nesses indivíduos. Resultados do estudo 2: Participaram deste estudo 11 voluntários com DPOC (4 obesos), em um formato crossover, compondo os seguintes grupos: Controle e CNAF. O grupo controle apresentou uma mediana do percentual de deposição pulmonar de 2,8% (IQR 3), entretanto, quando a inalação foi realizada pela CNAF, a porcentagem depositada nos pulmões foi de 3,0% (IQR 1,3, p> 0,05; Teste de Mann-Whitney). Enquanto isso, a região central dos pulmões apresentou menor deposição no grupo CNAF (42% IQR 6), enquanto a região externa foi maior (58% IQR 6), comparada ao grupo controle (47% IQR 7 e 53% IQR 7, respectivamente). Em relação à região extra pulmonar, a deposição nas vias aéreas superiores foi maior com a CNAF em comparação com o grupo controle (28% IQR 8 e 11% IQR 5, respectivamente, p = 0,01). Entretanto, uma menor deposição de aerossóis nas vias aéreas inferiores foi observada na CNAF (0,3% IQR 0,2 e 0,8% IQR 0,9, respectivamente, p = 0,03). A análise estratificada com base no IMC (ou seja, obesos e baixo IMC) não mostrou um comportamento diferente na deposição de aerossóis nos pulmões entre esses dois grupos quando submetidos à CNAF. Conclusão do estudo 2: A inalação de alto fluxo pela Cânula Nasal não interferiu no padrão de deposição pulmonar nos voluntários com DPOC, comparados a inalação via nasal sem alto fluxo. Além disso, esse método de inalação não se mostrou capaz de promover benefícios à terapia de inalação em indivíduos com IMC elevado. Resultados do estudo 3: O uso do espaçador provocou uma redução na quantidade de medicamento exalado (retido no filtro expiratório) de 48 (7) para 6 (1)%, com o uso do USP, e de 52 (10) para 14 (2)% com o 3DOR. A quantidade de medicação retida no filtro inspiratório aumentou de 35 (2) para 61(2)% e 26 (3) para 43 (2)% no USP e 3DOR respectivamente. Por sua vez, o percentual de medicação retida no USP foi de 2(0.6) e 3(1)%, para VM e VMc, respectivamente. Em contraste, 12(4) e 22(4)% no 3DOR. A comparação de média do percentual depositado no filtro inspiratório (USP vs 3DOR) mostrou uma diferença de média significativa (18%; CI 95% 15 a 21%). Conclusão do estudo 3: O uso do nebulizador Mesh com espaçador promoveu uma dose medicamentosa inspirada significativamente maior para os dois dispositivos de entrada analisados, enquanto no filtro expiratório observou-se uma redução no percentual de medicação retido. Sugere-se desse modo, que o espaçador age como um reservatório da névoa produzida durante a fase expiratória, permitindo uma maior disponibilidade de medicação para a fase inspiratória. Além disso, a baixa deposição de medicação no USP, pode ser devida, além da sua forma, ao menor volume em comparação ao 3DOR, e seu uso seria capaz de superestimar o efeito da intervenção analisada. Com isso, as propriedades do dispositivo de entrada para esse tipo de pesquisa (in vitro) mostram-se importantes para o desfecho final.2020-05-22