| dc.description | Introduction: Obesity is responsible for triggering several systemic alterations,
increasing the severity and morbidity of existing pathologies. Obese individuals with
respiratory diseases, such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD), have
higher rates of dyspnea, worse overall health, higher consumption of medications and a
lower effectiveness of inhaled medications compared to patients with normal weight.
Thus, it is important to understand which factors are responsible for the low
effectiveness inhaled medication in the obese population. In addition, the possibility of
implementing aerossoltherapy via a high-flow nasal cannula to improve the deposition
pattern in this population has not yet been described. Objectives:
Study 1- To analyze the association between anatomic variables of the upper airways of
healthy obese individuals and the percentage of pulmonary deposition of inhaled
radiopharmaceuticals. Find predictors for this deposition.
Study 2 - To analyze inhaled aerosol pulmonary deposition via High Flow Nasal
Cannula (HFNC) in patients with COPD (obese and non-obese)
Study 3 – To develop a realistic 3D printed oropharynx from a computed tomography of
a healthy adult volunteer and it on in vitro measurements. Methods: This research was subdivided into two distinct parts: in vivo and in vitro. The
first part was composed of two studies. The 1st Study was a non-randomized
controlled clinical trial with obese and non-obese individuals. The following were
evaluated: upper airway anatomical and anatomical characteristics (Computed
Tomography and modified Mallampati score). All volunteers inhaled
radiopharmaceutical (99mTc-DTPA; 1mci), with bronchodilator Fenoterol
hydrobromide and ipratropium bromide using membrane inhaler (MESH) during quiet
breathing (tidal volume). Deposition comparisons were performed between obese group
and the non-obese groups. Meanwhile, the 2
nd Study was a crossover trial where
patients with COPD inhaled radiopharmaceutical (99mTc-DTPA; 1mci), with
bronchodilator Fenoterol hydrobromide and ipratropium bromide on two different days
(at least two days apart). One day, inhalation occurred simply using membrane inhaler
(MESH), while in the other day the inhalation occurred via the CNAF. The sequence of the intervention was previously randomized. In turn, the Second part presents the
development of a 3D printed oropharynx (3DOR) from a healthy adult volunteer, based
on upper airways tomographic images during an inspiratory pause, with the mouth
opened. With the model, it was possible to evaluate the effects of the anatomic
characteristics over the aerosol inhalation using a Mesh nebulizer and how a Meshcamber could affect the inhaled dose. In an in vitro system, attached to a breath
simulator, a Mesh nebulizer was used to deliver Salbutamol Sulphate, with and without
a Mesh-chamber, through two distinct inlets: 3DOR and USP (United States
Pharmacopeia Inlet). As outcome measurements, we have considered the amount of
medication deposited in the 3DOR and USP, as well as in the filters (inspiratory and
expiratory), as a percentage of the total loaded dose in the Mesh nebulizer. Study results 1: Participated in the study 17 non-obese and 12 obese subjects. The
volunteers of the obese group had 30% lower pulmonary deposition than non-obese
patients (p = 0.01, 95% CI 0.51 to 4.91). Anatomical variables related to airway shape
differed between groups. The anteroposterior diameter of the obese retroglossal region
was 29% higher (p <0.01, 95% CI -5.44 to -1.1), while the lateral diameter was 42%
lower (p = 0.03, 95% CI % 0.58 to 11.48), compared to non-obese individuals. The
cross-sectional area of the retropalatar region and its relationship with the crosssectional area in the retroglossal region were also lower in obese (p <0.05). None of
these variables correlated with pulmonary deposition of the inhaled aerosol. Meanwhile,
BMI was responsible for 32% of the variance of pulmonary deposition (p <0.001; β -
0.28; 95% CI -0.43 to -0.11). When analyzed under the subdivision of modified
Mallampati grades, obese class 4 subjects had 44% less pulmonary deposition of
inhaled radiopharmaceuticals than non-obese subjects in the same classification. Conclusion of Study 1: The anatomical alterations of upper airways, due to obesity, seem to not interfere in pulmonary deposition more than BMI alone. However, obesity associated with modified Mallampati class 4 was responsible for an exacerbation of the difference in pulmonary deposition between obese and non-obese individuals, which
may be a detrimental factor to the offer of inhaled medication in the obese population.
Results of study 2: After the screening, 11 COPD patients participated in the study.
The control group presented a median percentage of pulmonary deposition of 2.8% (IQR 3), meanwhile, HFNC was 3.0% (IQR 1,3, p> 0.05; Mann-Whitney test). Despite
the similarity in the total lung deposition, the aerosol penetration index was significantly
higher in the HFNC group (1.38 IQR 0.37) than in the Control group (1.12 IR 0.34;
p=0.023)The deposition in the upper airways was higher with HFNC compared to the
control group (28% IQR 8, and 11% IQR 5, respectively, p = 0.01). Stratified analysis
based on BMI (i.e. obese and normal weight) did not show additional benefits to the
obese patients submitted to HFNC. Conclusion of Study 2: The high flow nasal cannula as an aerossoldelivery method
presented a similar pulmonary aerossoldeposition in COPD patients. Although, the
intervention allowed a higher peripheral aerosol lung deposition. Conversely to our
hypothesis, the positive pressure generated by the high flow device did not seem
improve the aerosol pulmonary deposition in the obese subjects. Results of Study 3: When the USP Inlet with VMc was used, the drug on EF was reduced from 48(7) to 6(1)%, and with the 3DOR, 52(10) to 14(2)%. The mass in the IF increased from 35(2) to 61(2)% and 26(3) to 43(2)% for USP and 3DOR respectively.
Losses in the USP were 2(0.6) and 3(1)% for VM and VMc, respectively. In contrast
12(4) and 22(4)% in 3DOR. T-test for the IF (USP vs 3DOR) showed a mean diff. of
18% (CI 95% 15-21). Conclusion of Study 3: The use of a mesh-chamber for inhalation procedure allowed a
large increase in the amount of medication collected in the inspiratory filter with both
inlets. Meanwhile, the expiratory filter percentage presented a significant reduction,
suggesting that the mesh-chamber acts as a reservoir during the exhalation promoting a
larger availability of aerosol during the inspiration. A lower deposition in the USP inlet
may, overestimated drug delivered distal to the inlet, indicating that inlet choice can
affect dose measurements. | |
| dc.description | Introdução: A obesidade é responsável por desencadear diversas alterações sistêmicas,
aumentar a severidade e a morbidade de doenças existentes. Indivíduos obesos com
doenças respiratórias, como a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) apresentam
maiores índices de dispneia, piores estados gerais de saúde, maior consumo de
medicações e baixa efetividade do uso de medicações inalatórias, comparados a
pacientes com peso normal. Torna-se necessário buscar a definição dos fatores
responsáveis pela baixa efetividade no uso desse tipo de medicação na população obesa.
Além disso, o uso de Aerossolterapia via cânula nasal de alto fluxo para melhorar o
padrão de deposição nessa população necessita ser estudado. Objetivos:
1- Analisar a associação entre variáveis anatômicas de vias aéreas superiores de
indivíduos obesos saudáveis e o percentual de deposição pulmonar de radiofármaco
inalado e analisar os fatores preditores para essa deposição.
2 – Analisar a deposição pulmonar de radiofármaco inalado, via Cânula Nasal de Alto
Fluxo (CNAF), em pacientes com DPOC (obesos e não obesos)
3 - Desenvolver um modelo de orofaringe realístico, impresso em 3D (3DOR), a partir
de tomografia computadorizada de um voluntário saudável, capaz de ser utilizado em
testes in vitro. Método: O estudo foi realizado em duas partes: pesquisas in vivo e in vitro. A primeira
parte (e.g., pesquisa in vivo) foi composta por dois estudos. O primeiro estudo foi um
ensaio clínico controlado, não randomizado, com indivíduos obesos e não obesos.
Foram avaliadas: características antropométricas e anatômicas de vias aéreas superiores
(Tomografia Computadorizada e escore Mallampati modificado). Todos voluntários
inalaram radiofármaco (99mTc-DTPA; 1mci), com broncodilatador bromidrato de
Fenoterol e brometo de ipratrópio, utilizando nebulizador de membrana (MESH) em
respiração tranquila (volume corrente). As comparações de deposição ocorrem entre o
grupo obesos e o grupo não obesos. Enquanto isso, o segundo estudo foi um ensaio
clínico to tipo crossover, onde pacientes com DPOC inalaram radiofármaco (99mTc-DTPA; 1mci), com broncodilatador bromidrato de Fenoterol e brometo de ipratrópio em
dois dias diferentes (pelo menos dois dias de intervalo entre eles). Em um dia a inalação
ocorria de forma simples, utilizando nebulizador de membrana (MESH), em outro dia a
inalação ocorria via CNAF. A sequência da intervenção foi randomizada previamente,
havendo um intervalo mínimo de dois dias entre intervenções (tempo de washout). A
segunda parte (in vitro), por sua vez, foi composta pela elaboração de um modelo
realístico da orofaringe (3DOR) de um voluntário adulto saudável, baseado em imagens
de tomografia computadorizada das vias aéreas superiores durante pausa inspiratória,
com a boca aberta. O modelo foi então impresso em impressora 3D e pôde-se avaliar os
efeitos das características anatômicas sobre a inalação de medicação via nebulizador
Mesh e a influência da utilização do espaçador para esse nebulizador. Em um sistema in
vitro associado a um simulador de respiração, foi utilizado o sulfato de Salbutamol com
o nebulizador Mesh, com (VMc) ou sem o espaçador (VM) . Além disso, houve
comparação da utilização do 3DOR em relação ao dispositivo de entrada padrão para
estudos in vitro (United States Pharmacopea Inlet; USP). Os resultados consideram a
quantidade de medicação recuperada na orofaringe ou USP, assim como nos filtros
(inspiratório e expiratório), como sendo percentual do total de medicação emitida pelo
nebulizador. Resultados do estudo 1: Participaram do estudo 27 indivíduos (17 indivíduos não
obesos e 12 obesos). Os voluntários do grupo obeso apresentaram deposição pulmonar
30% menor do que os não obesos (p=0,01; IC 95% 0,51 a 4,91). As variáveis
anatômicas referentes à forma das vias aéreas diferiram entre os grupos, sendo o
diâmetro anteroposterior da região retroglossal de obesos 29% maior (p<0,01; IC 95% -
5,44 a -1,1), enquanto o diâmetro lateral foi 42% menor (p=0,03; IC 95% 0,58 a 11,48),
comparado aos indivíduos não obesos. A área de secção transversa da região
retropalatar e sua relação com a área de secção transversal na região retroglossal
também foram menores em obesos (p<0,05). Nenhuma dessas variáveis apresentou
correlação com a deposição pulmonar do aerossol inalado. Enquanto isso, o IMC
mostrou-se responsável por 32% da variância da deposição pulmonar (p<0,001; β -0,28;
IC 95 %-0,43 a -0,11). Quando analisados sob a subdivisão de classes Mallampati
modificado, indivíduos obesos classe 4 apresentaram 44% menos deposição pulmonar
de radiofármaco inalado do que os não obesos na mesma classificação. Conclusão do estudo 1: As alterações anatômicas de vias aéreas superiores,
decorrentes da obesidade, parecem não interferir na deposição pulmonar mais do que o
IMC por si só. Porém, a obesidade associada à classe 4 de Mallampati modificado foi
responsável por uma maior redução na deposição pulmonar entre obesos e não obesos,
representando um fator preditor de má deposição pulmonar de radioaerossol nesses
indivíduos. Resultados do estudo 2: Participaram deste estudo 11 voluntários com DPOC (4
obesos), em um formato crossover, compondo os seguintes grupos: Controle e CNAF.
O grupo controle apresentou uma mediana do percentual de deposição pulmonar de
2,8% (IQR 3), entretanto, quando a inalação foi realizada pela CNAF, a porcentagem
depositada nos pulmões foi de 3,0% (IQR 1,3, p> 0,05; Teste de Mann-Whitney).
Enquanto isso, a região central dos pulmões apresentou menor deposição no grupo
CNAF (42% IQR 6), enquanto a região externa foi maior (58% IQR 6), comparada ao
grupo controle (47% IQR 7 e 53% IQR 7, respectivamente). Em relação à região extra
pulmonar, a deposição nas vias aéreas superiores foi maior com a CNAF em
comparação com o grupo controle (28% IQR 8 e 11% IQR 5, respectivamente, p =
0,01). Entretanto, uma menor deposição de aerossóis nas vias aéreas inferiores foi
observada na CNAF (0,3% IQR 0,2 e 0,8% IQR 0,9, respectivamente, p = 0,03). A
análise estratificada com base no IMC (ou seja, obesos e baixo IMC) não mostrou um
comportamento diferente na deposição de aerossóis nos pulmões entre esses dois grupos
quando submetidos à CNAF. Conclusão do estudo 2: A inalação de alto fluxo pela Cânula Nasal não interferiu no padrão de deposição pulmonar nos voluntários com DPOC, comparados a inalação via
nasal sem alto fluxo. Além disso, esse método de inalação não se mostrou capaz de
promover benefícios à terapia de inalação em indivíduos com IMC elevado.
Resultados do estudo 3: O uso do espaçador provocou uma redução na quantidade de
medicamento exalado (retido no filtro expiratório) de 48 (7) para 6 (1)%, com o uso do
USP, e de 52 (10) para 14 (2)% com o 3DOR. A quantidade de medicação retida no
filtro inspiratório aumentou de 35 (2) para 61(2)% e 26 (3) para 43 (2)% no USP e
3DOR respectivamente. Por sua vez, o percentual de medicação retida no USP foi de
2(0.6) e 3(1)%, para VM e VMc, respectivamente. Em contraste, 12(4) e 22(4)% no 3DOR. A comparação de média do percentual depositado no filtro inspiratório (USP vs
3DOR) mostrou uma diferença de média significativa (18%; CI 95% 15 a 21%). Conclusão do estudo 3: O uso do nebulizador Mesh com espaçador promoveu uma
dose medicamentosa inspirada significativamente maior para os dois dispositivos de
entrada analisados, enquanto no filtro expiratório observou-se uma redução no
percentual de medicação retido. Sugere-se desse modo, que o espaçador age como um
reservatório da névoa produzida durante a fase expiratória, permitindo uma maior
disponibilidade de medicação para a fase inspiratória. Além disso, a baixa deposição de
medicação no USP, pode ser devida, além da sua forma, ao menor volume em
comparação ao 3DOR, e seu uso seria capaz de superestimar o efeito da intervenção
analisada. Com isso, as propriedades do dispositivo de entrada para esse tipo de
pesquisa (in vitro) mostram-se importantes para o desfecho final. | |
