Análisis del efecto de la infección por virus dengue neuroadaptado sobre la inmunorreactividad de glutamato y la expresión de la subunidad GLUN2A del receptor de NMDA

Abstract

El virus del dengue presenta cuatro serotipos y provoca la enfermedad conocida con el mismo nombre del virus. Este virus pertenece al género Flavivirus y se transmite al hombre por medio de la picadura de los mosquitos del género Aedes (albopictus y aegypti). Esta enfermedad aún no tiene un cuadro clínico definido, debido a que las manifestaciones en la mayoría de los casos son asintomáticas. Las principales células diana de la infección por DENV son los monocitos, los macrófagos y los linfocitos CD4+ y CD8+. Además, In vitro se ha reportado la infección de células del endotelio, varias líneas celulares hepáticas, fibroblásticas y neuronales. Algunos reportes indican que el DENV puede presentar un carácter neurotrópico, posiblemente asociado al genotipo viral o a las condiciones del hospedero, sin embargo, aún no existe un consenso en la comunidad científica sobre aceptar esta condición a pesar del creciente número de casos en donde se ha evidenciado la presencia del virus en el SNC acompañado de manifestaciones neurológicas, tales como cefalea severa, vomito en niños, alteraciones en la conciencia, convulsiones, síndrome de Guillain-Barre y mielitis transversa. Distintos receptores han sido planteados como blancos de entrada viral tales como DC-SIGN, heparán sulfato, integrinas, entre otros, sin embargo, se desconoce en gran manera los receptores que podrían participar en el ingreso y replicación del virus dengue en el SNC. Los receptores de glutamato tipo NMDA podrían contribuir en la neuroinfección por DENV, porque se ha demostrado que el uso de antagonistas del receptor tales como MK-801 y ketamina, inhiben la replicación viral por lo que resulta necesario plantear modelos de estudio para dar respuesta a la compresión del sistema glutamatérgico durante la forma encefálica del dengue asociada a la presencia viral. En este trabajo se evaluó el efecto de un virus DENV-IV neuroadaptado, sobre la expresión de la subunidad GLUN2A del receptor NMDA y la inmunorreactividad del neurotransmisor glutamato en la corteza de ratones BALB/c infectados por dos vías distintas. Además, se evaluó el acoplamiento molecular y la dinámica de interacción entre la subunidad GLUN2A-NMDA y la proteína de envoltura E del virus dengue mediante ensayos in silico. Los resultados indicaron que durante la infección por DENV no se afecta la inmunorreactividad del neurotransmisor glutamato, pero ocurre una desregulación de la expresión subunidad GLUN2A y un alto acoplamiento entre esta subunidad GluN2A y la proteína E de envoltura que se puede mantener en el tiempo. Este es el primer reporte del papel de estos elementos del sistema glutamatérgico durante la neuroinfección por dengue y de aproximaciones a la dinámica de interacción molecular entre proteínas virales y los receptores NMDA. Los resultados de este trabajo se presentan divididos de la siguiente manera: Marco teórico (artículo de revisión), objetivos, resultados de ensayos en forma de dos artículos científicos, uno de ensayos in silico y otro de ensayos in vivo. Al final del documento aparecerán las conclusiones, como respuesta a cada uno de los objetivos planteados. Lo anterior con el fin de cumplir con lo estipulado por la Facultad de Ciencias Básicas y Aplicadas de la Universidad Militar Nueva Granada en pro de fomentar la generación de publicaciones científicas.