Aproximación comportamental y glutamatérgica de un modelo de roedor del trastorno del espectro autista por exposición prenatal a ácido valproico

Abstract

El trastorno del espectro autista (TEA) es considerado un desorden en el neurodesarrollo caracterizado por déficit en la interacción social, la comunicación y presencia de comportamientos repetitivos y estereotipados. Se estima que aproximadamente un 16 % de la población menor de 15 años en Colombia padece algún tipo de trastorno del desarrollo, entre ellos los TEA. Colombia no cuenta con cifras oficiales que establezcan la prevalencia en el país de este trastorno. Estudios post-mortem y de imagenología diagnóstica se han aproximado a la neurobiología subyacente del TEA, sin embargo, los modelos animales permiten la exploración en detalle y en un entorno controlado de los mediadores neuroanatómicos, neurofisiológicos y moleculares, relacionados con el fenotipo del trastorno. La evidencia sugiere que los factores ambientales y las interacciones genético-ambientales contribuyen a la etiología del autismo, por ejemplo, la exposición prenatal a ácido Valpróico (por sus siglas en inglés: VPA), se asocia con una alta incidencia de autismo en los nacidos; de hecho, la embriogénesis temprana como periodo crítico para el desarrollo de trastornos del neurodesarrollo sustenta el desarrollo de biomodelos que emulan la complejidad fenotípica de la enfermedad. Teniendo en cuenta el potencial uso del modelo inducido por exposición prenatal al VPA para dilucidar aspectos biológicos y conductuales de la enfermedad en humanos, esta investigación pretendió describir los patrones morfológicos, comportamentales y moleculares de las crías de ratas hembra Wistar tratadas con una única dosis de 500 mg/Kg de VPA en el día 12.5 de gestación en comparación con controles expuestos a solución salina. Nuestros resultados evidencian una alta tasa de reabsorción fetal de las hembras tratadas, sin embargo, los embriones expuestos a VPA que sobrevivieron mostraron cambios neuroanatómicos, morfológicos y alteraciones comportamentales significativas respecto al grupo control. Se halló aumento en el número de nacidos con malformaciones físicas, defectos en la formación falanges, longitud y forma de la cola y casos esporádicos de cromodacriorrea, mientras que las pruebas comportamentales revelan alteraciones en la sociabilidad y repetitividad, comportamientos típicos del fenotipo autista humano. Los resultados de esta investigación sustentan el uso experimental del biomodelo de autismo por exposición prenatal al VPA, demuestran la validez aparente y de constructo del modelo y su potencial utilidad para el desarrollo de futuras líneas de investigación que profundicen aspectos clave en la compresión de la neurobiología del TEA y el hallazgo de blancos terapéuticos para el tratamiento de la enfermedad. (Texto tomado de la fuente)

Autism Spectrum Disorder (ASD) is considered a neurodevelopmental disorder characterized by deficits in social interaction, communication, and the presence of repetitive and stereotyped behaviors. It is estimated that approximately 16% of the population under 15 years of age in Colombia will suffer from some type of developmental disorder, including ASD. Colombia does not have official figures that established the prevalence of this disorder in the country. On the other hand, post-mortem and diagnostic imaging studies have come closer to the underlying neurobiology of ASD, however, animal models allow the exploration in detail and in a controlled environment of the neuroanatomical, neurophysiological, and molecular mediators related to the phenotype of the disorder. Evidence suggests that environmental factors and gene-environment interactions contribute to the etiology of autism, for example, prenatal exposure to valproic acid (VPA) is associated with a high incidence of autism in newborns; in fact, early embryogenesis as a critical period for the development of neurodevelopmental disorders supports the development of biomodels that emulate the phenotypic complexity of the disease. Considering the potential use of the model induced by prenatal exposure to VPA to elucidate biological and behavioral factors of the disease in humans, this research aimed to describe the morphological, behavioral and molecular patterns of the offspring of female Wistar rats treated with a single dose of 500 mg/Kg VPA on day 12.5 of gestation compared to controls exposed to saline. Our results show a high rate of fetal resorption of the treated females, however, the embryos exposed to VPA that survived showed significant neuroanatomical, morphological, and behavioral changes compared to the control group. An increase in the number of babies born with physical malformations, defects in phalangeal formation, tail length and shape, and sporadic cases of chromodacryorrhea were found, while behavioral tests revealed alterations in sociability and repetitiveness, typical behaviors of the human autistic phenotype. The results of this research support the experimental use of the biomodel of autism due to prenatal exposure to VPA, demonstrate the apparent and construct validity of the model and its potential usefulness for the development of future lines of research that deepen key aspects in the understanding of neurobiology of ASD and the finding of therapeutic targets for the treatment of the disease.