Trabajo de grado - Maestría
Efecto de IGF2 sobre el panorama de metilación del ADN y la expresión de ARNm asociada en la línea celular HTR-8/SVneo
Date
2021-07-28Registration in:
Universidad Nacional de Colombia
Repositorio Institucional Universidad Nacional de Colombia
Author
López González, David Alejandro
Institutions
Abstract
El proceso de implantación placentaria depende de una minuciosa regulación de la invasión
de la decidua materna por parte del subtipo celular denominado trofoblasto extravelloso,
la evasión del sistema inmune de la madre y la remodelación de la vasculatura local. Estos
y otros procesos hacen que la implantación placentaria sea notablemente similar a la
invasión tumoral. Las células de cáncer deben su origen a una pérdida de la identidad celular
somática acompañada del desarrollo de un fenotipo aberrante que se alcanza como
consecuencia de la reactivación de programas de desarrollo embrionario. Se cree que la
pérdida de la identidad celular, así como la reactivación de los programas de desarrollo se
deben en gran medida a una pérdida de la estabilidad genómica, que a su vez depende del
panorama de metilación a nivel genómico. Se sabe que diversos estímulos extracelulares
son capaces de promover una remodelación del panorama de metilación de células
somáticas tal que contribuye a una transición maligna hacia un fenotipo altamente
proliferativo e invasivo, que se debe tanto a la activación estocástica de oncogenes, como
a un silenciamiento de genes supresores de tumores.
Utilizando la línea celular derivada de trofoblasto, HTR-8/SVneo, por su fenotipo
pseudomaligno y como modelo para el estudio de la biología placentaria y de la progresión
tumoral, el propósito de este trabajo fue analizar la respuesta funcional de la línea ante un
estímulo mitogénico con el péptido IGF2, y determinar cómo esta respuesta se relaciona
con la variación en el panorama de metilación genómico y la expresión de RNA mensajero.
A través de la interrogación del panorama de metilación genómico y la actividad
transcripcional de la línea celular se identificaron variaciones que aparecen por efecto del
estímulo y que ocurren de manera simultánea con un aumento de la actividad proliferativa,
migratoria e invasiva de la línea celular. Muchos de los genes comprometidos en estas
variaciones han sido descritos previamente en cáncer y más aún, hacen parte de vías de
señalización a través de las cuales podría estar procediendo el estímulo con IGF2 y que
además, son importantes para la adquisición de un fenotipo maligno en diversos tipos de
cáncer. En conclusión, el péptido IGF2 tiene la capacidad de aumentar la actividad
proliferativa, migratoria e invasiva de la línea celular, y estos cambios ocurren de manera
paralela, y probablemente como consecuencia de alteraciones a nivel epigenético y
transcripcional. (Texto tomado de la fuente) The process of placental implantation depends on a thorough regulation of the invasion of
the maternal decidua by the cellular subtype known as extravillous trophoblast, invasion of
the maternal immune system and remodeling of the local vasculature. These and other
processes make the placental implantation remarkably similar to tumor invasion. Cancer
cells owe their origin to a loss of somatic cellular identity, accompanied by the development
of an aberrant phenotype achieved as a consequence of the stochastic reactivation of
embryonic development programs. It is believed that this loss of cellular identity, as well as
the reactivation of these programs is owed to a great extent to a loss of genomic stability,
which in turn depends on the DNA methylation landscape at the genomic level. It has been
observed that extracellular stimuli of diverse kinds are capable of promoting a remodeling
of the DNA methylation landscape in somatic cell such that it contributes to a malignant
transformation to a highly proliferative, migratory and invasive phenotype, which is owed
both to a stochastic activation of oncogenes and a silencing of tumor-repressor genes.
Using trophoblast-derived HTR-8/SVneo cell line because its pseudo malignant phenotype
and as model for the study of placental biology and tumor progression, the purpose of this
work was to analyze the functional response of the cell line as a response to a mitogenic
stimulus with IGF2, and to determine how this response is related to the variation of the
methylation landscape and the transcriptional activity of the cell line. Through interrogation
of the genomic methylation landscape and the transcriptional activity of the cell line, some
alterations were identified that appear as a consequence of the stimulus and that occur
simultaneously with an increase of the proliferative, migratory and invasive activity of the
cell line. Many of the genes compromised in these alterations have been previously
described in cancer and moreover, take part in signaling pathways through which the IGF2
stimulus could be proceeding and that are important for the acquisition of a malignant
phenotype in several types of cancer. In conclusion, IGF2 peptide has the capacity of
promoting the proliferative, migratory and invasive capacities of the cell line and these
changes happen simultaneously, and probably as a consequence of alterations at epigenetic
and transcriptional levels.