Representación de la dinámica del parásito Plasmodium falciparum mediante un modelo multi-agentes considerando Condiciones de transmisión y resistencia a medicamentos

Abstract

Esta tesis resume la realización de un modelo multi-agentes agentes que representa la transmisión de la malaria en el cual se definieron agentes humanos y mosquitos y la resistencia a medicamentos. La interacción entre estos dos agentes es simulada en un entorno espacial que considera variaciones ambientales y espaciales. Particularmente, los parásitos son modelados como una característica de los agentes (tanto humanos como mosquitos) representando los fenómenos de mutación y recombinación y su efecto en la aparición de resistencia a los medicamentos. Por un lado, el modelo representa el ciclo gonotrófico del mosquito Anopheles Gambiae incluyendo nacimientos y muertes. Adicionalmente se simulan los compartimientos epidemiológicos de los agentes tales como susceptibles, expuestos e infectados SEI. Por otro lado, el modelo incluye una población de humanos a la cual se le aplica como medicamento antimalárico la Pirimetamina permitiendo evaluar los efectos de aplicar diferentes coberturas en la población. La representación de los humanos incluye también nacimientos, muertes y migración. Adicionalmente, la representación de los estados infecciosos de los humanos en el modelo es SEIS, en la cual la probabilidad de reinfección depende del historial de infección de cada agente. La interacción entre los mosquitos y los humanos ocurre en un escenario simulado de un kilómetro cuadrado que incluye condiciones ambientales que afectan el ciclo de vida del mosquito. Estas condiciones son la temperatura, la distribución espacial de los asentamientos de humanos y reservorios de agua y las temporadas de lluvia y de sequía. El ciclo de vida del parásito se modela dentro de la interacción entre los mosquitos y los humanos como un atributo de cada agente. Debido a la presión de selección como consecuencia del uso del medicamento, emergen cepas con mutaciones resistentes en los genes DHFR y DHPS. Esto se representa mediante la aparición de diferentes mutantes resistentes al medicamento y la subsecuente recombinación entre los alelos, generando una vía mutacional entre el genotipo silvestre y el más resistente al medicamento. Incluso, la superinfección en humanos y mosquitos es representada, permitiendo un máximo de dos cepas diferentes del parásito en los humanos y tres en los mosquitos siendo esta ´ultima el resultado de la recombinación de las dos anteriores. Las simulaciones realizadas para baja y alta transmisión son consistentes con la literatura presentando tiempos coherentes para la aparición de cada cepa del parásito y su consecuente vía mutacional y con la prevalencia para escenarios de alta y baja transmisión. De esta manera se analizaron las prevalencias de las cepas del parásito y tiempos de aparición de resistencia para diferentes condiciones de cobertura, ambientales y espaciales que influyen en la transmisión de la malaria. Los resultados obtenidos indican que pequeños cambios en la cobertura del medicamento en valores menores al 50% de cobertura, presentan pequeñas disminuciones en la prevalencia. Por el contrario, pequeños cambios en coberturas superiores al 50%, muestran grandes cambios en la disminución de la prevalencia, siendo de esta forma, más eficiente el uso de medicamento en coberturas mayores al 50% de la población. Adicionalmente, aplicar coberturas inferiores al 50% de la población generaría resistencia al medicamento y un rápido aumento de la prevalencia de la enfermedad.

Abstract. The appearance of resistant Plasmodium falciparum strains after the application of medication in human populations has generated a global concern about the correct use of anti-malaria drugs. One of the challenges in malaria research is to find correct methods to eradicate current strains avoiding the apparition of new resistant strains. To recommend methods for malaria control, it is necessary to understand the disease transmission and parasite dynamics and take into consideration spatial, temporal and environmental variations. In order to describe these elements, mathematical, stochastic and computational models have been developed. In this work, an agent-based model represents the malaria transmission, in which the defined agents are humans and mosquitoes. The interaction between these two agents is simulated in a spatial setting considering environmental and temporal variations. In particular, parasite is modeled as a characteristic of both agents, considering mutation and recombination and their effects on drug resistance emergence. On the one hand, the model recreates the gonotrophic cycle of mosquito (Anopheles gambiae) and includes population births and deaths. It also represents mosquitos epidemiological states susceptible, exposed and infected (SEI). On the other hand, the model includes a human population in which sulfadoxine-pyrimethamine is applied as anti-malarial drug with 100% coverage. Human’s dynamics also includes births, deaths and migration. Additionally, the represented human’s epidemiological states in the model are SEIS, in which the reinfection probability depends on the disease exposure history. The interaction between both mosquitoes and humans occurs in simulated scenario of one square kilometer including environmental conditions that affect the mosquito life cycle. The parasite life cycle is modeled during the interaction between mosquitoes and humans. Due to selection pressure as a consequence of sulfadoxine-pyrimethamine use, strains fixed resistant mutations at DHFR and DHPS loci emerge. This is modeled through the emergence of fifteen drug-resistant mutations and the subsequent recombination among alleles, generating mutational pathways deriving into more resistant strains. Moreover, super-infection in humans (two genotypes) and mosquitoes (two genotypes infection and the result of recombination) is represented. Simulations for high and low transmission parameters are consistent with literature, presenting coherent times for each strain apparition, and showing a mutational pathway under high transmission settings and 25%, 50% 75% and 90% of drug coverage. Thus, measuring the prevalence of each genotype in the model allows analyzing different cases to eradicate the disease with correct use of control strategies. In the other way, the model is representing low transmission scenarios with 25%, 50% 75% and 90% of drug coverage.