Estudio celular de la inmunosenescencia en adultos mayores vacunados y en pacientes con cáncer de mama

Abstract

Introducción: La mejora continua de las condiciones de saneamiento básico ha aumentado la esperanza de vida de la población en la mayoría de los países, lo que se traduce en una mayor prevalencia de las enfermedades crónicas no transmisibles. El envejecimiento es un proceso heterogéneo de salud-enfermedad caracterizado por el deterioro progresivo de la capacidad funcional de las células que componen el organismo, incluidas las que componen el sistema inmune. Este deterioro de las células compromete la capacidad proliferativa, promueve la detención del ciclo celular, la expresión de marcadores asociados con la senescencia y el agotamiento, la producción de citocinas pro y antiinflamatorias y la acumulación de células senescentes. Además, el envejecimiento del sistema inmune (inmunosenesencia) se ha asociado con una menor capacidad de respuesta a la vacunación (parcialmente explicado por cambios en la frecuencia y fenotipo de los LT CD4+ foliculares helper (LTfh)) y una mayor susceptibilidad al cáncer, causado por inmunovigilancia deficiente del tumor.

Materiales y Métodos: Para identificar el perfil de inmunosenescencia y su relación con una respuesta inmune deficiente a la vacunación y una mayor susceptibilidad al desarrollo de enfermedades como el cáncer, se analizó mediante citometría de flujo multiparamétrica el perfil fenotípico y funcional de diferentes subpoblaciones de leucocitos en sangre periférica de tres grupos de voluntarios: (i) adultos mayores sanos, (ii) adultos mayores sanos vacunados con toxoide tetánico y (iii) mujeres con cáncer de mama antes y después de la quimioterapia. Los datos recolectados se analizaron manualmente utilizando el software de análisis FlowJo y mediante algoritmos automatizados de reducción de dimensionalidad (t-SNE) y agrupamiento no supervisado (FlowSOM y CITRUS). Este protocolo fue aprobado por el comité de ética de la facultad de medicina de la Universidad Nacional de Colombia No. 008-063. .. Resultados: (i) Los adultos sanos exhiben un incremento de monocitos proinflamatorios con una disminución en la respuesta al estímulo inflamatorio, y un número mayor de poblaciones senescentes de células asesinas naturales y linfocitos T, (ii) Los adultos mayores tienen una menor expansión de LTfhc después de la vacunación contra toxoide tetánico que los jóvenes, y una menor expresión de Bcl-6, CXCR3 y CD40L, moléculas importantes para la diferenciación de LTfhc y su interacción en los centros germinales con linfocitos B y (iii) las pacientes con cáncer de mama prequimioterapia exhiben cambios en la frecuencia y el fenotipo de diferentes poblaciones de leucocitos con características de inmunosenescencia y agotamiento celular, que pueden estar afectando su capacidad de inmunovigilancia. Después de la quimioterapia neoadyuvante hay cambios asociados con inmunomodulación, pero también un incremento en marcadores de senescencia.

Conclusiones: Encontramos cambios asociados con la inmunosenescencia que podrían aumentar la susceptibilidad de los adultos mayores a enfermedades crónicas no transmisibles, infecciones y cáncer, una menor capacidad de expansión de Tfh en adultos mayores como lo demuestra la respuesta de vacunación al toxoide tetánico. Y en pacientes con cáncer de mama, las características de inmunosenescencia de los leucocitos pueden estar asociadas con un mecanismo de escape del tumor. Además, la quimioterapia podría tener un papel ambiguo sobre los leucocitos, por un lado, generando cambios funcionales para favorecer la reactivación de la inmunovigilancia y, por otro, aumentando la senescencia en las células asesinas naturales y los Linfocitos T. (Texto tomado de la fuente)

Introduction: The continuous improvement of sanitation conditions has increased the population's life expectancy (aging) and the higher prevalence of chronic non-communicable diseases in most countries. Aging is a heterogeneous health-disease process characterized by the progressive deterioration of the functional capacity of the cells that make up the body, including those that make up the immune system. This deterioration on cells compromise proliferative capacity, promote cell cycle arrest, the expression of markers associated with senescence and depletion, the production of pro-and anti-inflammatory cytokines, and the accumulation of senescent cells. In addition, aging of the immune system (Immunosenesence) has been associated with a lower capacity to respond to vaccination (partially explained by changes in the frequency and phenotype of CD4 + T follicular helper cells (LTfh)) and greater susceptibility to cancer, caused by poor immunosurveillance of the tumor. Materials and Methods: To identify the immunosenescence profile and its relationship with an inadequate immune response to vaccination and greater susceptibility to the development of diseases such as cancer, the phenotypic and functional profile of different subpopulations of leukocytes was analyzed using multiparametric flow cytometry in peripheral blood samples from three groups of volunteers: (i) healthy older adults, (ii) healthy older adults vaccinated with tetanus toxoid, and (iii) women with breast cancer before and after chemotherapy. The collected data were analyzed manually using FlowJo analysis software and automated algorithms for dimensionality reduction (t-SNE) and unsupervised clustering (FlowSOM and CITRUS). This protocol was approved by the ethics committee of Universidad Nacional de Colombia No. 008-063. Results: (i) Healthy older adults show an increase in pro-inflammatory monocytes with a decrease in response to the inflammatory stimulus and increased natural killer and T senescent cells number of senescent populations (ii) Older adults showed less expansion of TFH after vaccination against tetanus toxoid than young people, and a lower expression of Bcl-6, CXCR3, and CD40L, essential molecules for the differentiation of TFH and its interaction in the germinal centers with B lymphocytes and (iii) the patients with pre-chemotherapy breast cancer exhibits changes in the frequency and phenotype of different populations of leukocytes with characteristics of immunosenescence and cellular depletion, which may be affecting their immunosurveillance capacity. post-chemotherapy, there are changes associated with immunomodulation, but also an increase in senescence markers. Conclusions: We found changes associated with immunosenescence that could increase the susceptibility of older adults to chronic non-communicable diseases, infections, and cancer — a lower expansion capacity of TFH in older adults as shown by vaccination response to tetanus toxoid. And in patients with breast cancer, the immunosenescence characteristics of leukocytes may be associated with a tumor escape mechanism. Furthermore, chemotherapy could have an ambiguous role on leukocytes, on the one hand, generating functional changes to favor the reactivation of immunosurveillance and, on the other, increasing senescence in natural killer cells and T cells.