Caracterización clínica y genética de una muestra de pacientes colombianos con Epilepsia y análisis de posibles factores moleculares intervinientes en la respuesta a fármacos

Abstract

Epilepsy is defined by the International League Against Epilepsy (ILAE) as a chronic disease characterized by a predisposition to the occurrence of epileptic seizures that affect around 50 million people according to WHO, with Colombia being the third largest Latin American country prevalence It is estimated that up to 40% of the different types of epilepsy are of genetic origin and gene expression may be directly or indirectly involved with neurobiological mechanisms that are responsible for therapeutic failure during the epileptogenesis process due to the interindividual variability of response to antiepileptic drugs, promoting the existence of phenotypically refractory patients and contributing to the emergence of drug resistance. This research work is a descriptive cross-sectional observational study consisting of a sample of 29 patients diagnosed with epilepsy that meets the inclusion criteria. A clinical and paraclinical characterization of the patients was carried out, and subsequently the specific genetic variants were identified to perform a bioinformatic approach through which possible target proteins and signaling pathways involved in the drug response mechanism were possible. The most frequent epilepsy was of a generalized type with 34.48% and the most frequent neurological comorbidity was the global developmental delay with 65.5%. In 20 patients, the result of the molecular study was abnormal, identifying 60 genetic variants of which 86.7%, that is, 52 variants were classified as VOUS and 36 explained the phenotype of the patients. In addition, 13.3%, that is, 8 variants, were classified as probably pathogenic variants and 7 of these explained the phenotype of the patients. Through the bioinformatic analysis of the candidate genes, create 15 biological networks, of which in 7 networks corresponding to the genes CACNA1H, CNTN2, TSC1, EPM2A, SCN1A, KCNQ3 and PRICKLE1 were found the possible devices for the response to medications and other potential therapeutic targets were proposed.

La epilepsia es definida por la Liga Internacional Contra la Epilepsia (ILAE) como una enfermedad crónica que se caracteriza por una predisposición a la aparición de crisis epilépticas que afecta alrededor de 50 millones de personas según la OMS, siendo Colombia el tercer país latinoamericano con mayor prevalencia. Se estima que hasta un 40% de los distintos tipos de epilepsia son de origen genético y la expresión de genes puede estar involucrada directa o indirectamente con los mecanismos neurobiológicos que durante el proceso de epileptogénesis son responsables del fallo terapéutico gracias a la variabilidad interindividual de respuesta a fármacos antiepilépticos, promoviendo la existencia de pacientes fenotípicamente refractarios y contribuyendo con la aparición de farmacorresistencia. Este trabajo de investigación es un estudio observacional descriptivo de corte transversal que consta de una muestra de 29 pacientes diagnosticados con epilepsia que cumplían los criterios de inclusión. Se realizó una caracterización clínica y paraclínica de los pacientes, y posteriormente se identificaron variantes genéticas seleccionadas para realizar una aproximación bioinformática mediante la cual fueron propuestas posibles proteínas diana y vías de señalización involucradas en el mecanismo de respuesta a fármacos. La epilepsia más frecuente fue de tipo generalizado con un 34.48% y la comorbilidad neurológica más frecuente fue el retardo global del desarrollo con un 65.5%. En 20 pacientes el resultado del estudio molecular fue anormal, identificándose 60 variantes genéticas de las cuales un 86,7 %, es decir 52 variantes fueron clasificadas como VOUS y 36 explicaban el fenotipo de los pacientes. Adicionalmente el 13,3 % es decir 8 variantes, fueron clasificadas como variantes probablemente patogénicas y 7 de estas explicaban el fenotipo de los pacientes. A través del análisis bioinformático de los genes candidatos se crearon 15 redes biológicas, de las cuales en 7 redes correspondientes a los genes CACNA1H, CNTN2, TSC1, EPM2A, SCN1A, KCNQ3 y PRICKLE1 fueron hallados posibles mecanismos para explicar la respuesta a fármacos y se propusieron potenciales blancos terapéuticos.