Tesis Magíster
Estudio Preliminar del Rol de Calreticulina de Trypanosoma cruzi en la Respuesta Inmune Celular Inhibitoria del Crecimiento Tumoral Mamario
Estudio preliminar del rol de calreticulina de trypanosoma cruzi en la respuesta inmune celular inhibitoria del crecimiento tumoral mamarió
Autor
Ferreira-Vigouroux, Luis Arturo
UNIVERSIDAD DE CHILE
Institución
Resumen
El cáncer es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en el mundo, y año a año aumentan las cifras de nuevos casos. Es un proceso complejo de proliferación celular no regulada, favorecido por la angiogénesis, que le brinda al tumor oxígeno, nutrientes y posibilidades de eliminar productos catabólicos, lo que le permite crecer y eventualmente metastizar. Hace aproximadamente ocho décadas, se describió la inhibición de tumores malignos implantados en ratones, concomitantemente infectados con Trypanosoma cruzi y, en humanos, se observó efectos antitumor de la inoculación de extractos de este parásito. Sin embargo, no se identificó moléculas parasitarias responsables. Estudios más recientes mostraron el efecto antitumoral de Calreticulina de T.cruzi (TcCRT). Esta proteína es traslocada desde el retículo endoplásmico a la zona de emergencia flagelar del parásito, donde modula al sistema del complemento, sirve de señal profagocítica, y media efectos antiangiogénicos que protegen al hospedero de agresiones neoplásicas. Calreticulina (CRT) de mamíferos tiene varias funciones intracelulares; como reguladora de la homeostasis del calcio, de la expresión de genes y del plegamiento de proteínas. Aunque, dependiendo del tipo tumoral, su sobreexpresión se ha asociado a mayor capacidad metastásica, en general, su localización superficial, es señal de daño, conduciendo a la fagocitosis de la célula por macrófagos y, en el caso de las células tumorales conduciría, además, a la activación de una respuesta inmune. En este proyecto se propone que, al inhibir la angiogénesis, TcCRT recombinante (rTcCRT) genera un microambiente estresante para las células tumorales. En respuesta, éstas traslocan CRT murina (MuCRT) a la superficie celular, como señal de daño, mediando así una respuesta inmune, que resulta en una mayor infiltración de linfocitos en el tejido tumoral, lo que contribuiría a un menor desarrollo de la neoplasia. Para abordar esta posibilidad se utilizó un modelo in vivo de adenocarcinoma mamario murino resistente a metotrexato (TA3-MTXR). Se obtuvo tejido tumoral de ratones, tratados o no con rTcCRT, para analizar la expresión del mRNA de MuCRT mediante qPCR y, por citometría de flujo, se analizó la expresión de CRT en superficie y la infiltración linfocitaria. Los resultados muestran una mayor expresión de MuCRT en la superficie de las células del tejido tumoral de animales que recibieron rTcCRT, y una mayor infiltración de linfocitos TCD8+ y TCD4+ en estos tumores tratados. Por otra parte, rTcCRT no afectó los niveles de expresión del RNA mensajero de CRT murina en el tejido tumoral. En síntesis, rTcCRT, modula la respuesta inmune, induciendo la traslocación de MuCRT a la superficie de las células tumorales y aumentando la infiltración de linfocitos, lo que conduciría a la inhibición del crecimiento tumoral.