Los fetos grandes para la edad gestacional presentan alteraciones en la función vascular placentaria y umbilical asociadas a niveles elevados de adiponectina en el plasma

Abstract

La trayectoria de crecimiento intrauterino es un importante indicador de bienestar fetal. El crecimiento fetal está regulado por el estado nutricional y de salud maternos, y adicionalmente por la estructura y función de la placenta, la que permite un adecuado suministro de nutrientes y oxígeno desde la madre hacia el feto. La disfunción en el flujo placentario, así como las condiciones maternas que favorezcan un aumento en el flujo de nutrientes hacia el feto, pueden generar alteraciones en el desarrollo fetal. El incremento de las tasas de obesidad en la población femenina en edad fértil han traído como consecuencia un aumento en la tasa de recién nacidos grandes para la edad gestacional (GEG, >p90 para la edad gestacional). Algunos estudios de ultrasonido con Doppler en fetos GEG han mostrado que las arterias umbilicales de estos fetos presentan una menor resistencia al flujo. Se desconoce si éstos marcadores se asocian a cambios en la función vascular placentaria. El perfil antropométrico y metabólico de neonatos GEG se caracteriza por tener mayor porcentaje de masa grasa, mayor riesgo de hipoglicemia, hiperleptinemia e hiperinsulinemia, sin embargo, no existe claridad acerca de los niveles de adiponectina circulante en los recién nacidos GEG. La adiponectina es una adipoquina secretada por el tejido adiposo que se caracteriza por ejercer un efecto insulino-sensibilizante en órganos periféricos, como el músculo esquelético y el hígado, una función determinante para la mantención de la homeostasis energética. Sin embargo, esta hormona cumple un papel protector del sistema vascular, entre ellos, promoviendo la vasodilatación dependiente de endotelio con la consecuente síntesis de óxido nítrico (NO), mediante la activación de los receptores Adiponectina 1 (AdipoR1) y AdipoR2 presentes en el endotelio lo que genera la fosforilación sucesiva de proteínas como AMPK y eNOS. De acuerdo a estos antecedentes, se postula que la adiponectina fetal tendría una participación en las alteraciones vasculares placentarias y umbilicales reportadas en fetos GEG. En este trabajo de tesis se postuló que los fetos GEG presentarían niveles elevados de adiponectina plasmática, lo que induciría un aumento en la vasodilatación dependiente de NO en la circulación placentaria. Para probar esta hipótesis se estudiaron dos grupos de sujetos: recién nacidos adecuados para la edad gestacional (AEG) nacidos de madres normopeso como grupo control y recién nacidos GEG nacidos de madres con obesidad pregestacional como grupo estudio. Se cuantificaron los niveles de adiponectina, se determinó la reactividad vascular de vasos placentarios frente a concentraciones acumulativas de adiponectina, y se analizaron los posibles mecanismos celulares implicados en dicha respuesta. Nuestros resultados muestran que los fetos GEG presentan mayores niveles de adiponectina que los AEG y que se asocian de manera directa e independiente con el peso al nacer, principalmente en neonatos de sexo masculino. También, describimos por primera vez que los vasos placentarios de neonatos GEG tienen una menor relajación vascular a adiponectina, producto de una menor actividad de eNOS y baja síntesis de NO dependiente de endotelio en HUAEC (human umbilical artery endothelial cells). Estos resultados sugieren que los recién nacidos con peso excesivo en relación al estándar presentan una disfunción vascular y una posible resistencia a adiponectina en el endotelio, asociado a la obesidad materna. Estas alteraciones podrían condicionar o “programar” la aparición de complicaciones cardiometabólicas en etapas posteriores de la vida.

The intrauterine growth trajectory is an important indicator of fetal health. Fetal growth is regulated by the maternal nutritional status and health and by the structure and function of the placenta, which allows an adequate supply of nutrients and oxygen from the mother to fetus. Thus, any dysfunction in the placental flow as well as maternal conditions that favor an increase in the flow of nutrients towards the fetus can generate an altered fetal development. The increase in obesity rates in the female population of childbearing age has resulted in an augmented prevalence of large for gestational age fetuses (LGA, >p90 or gestational age). Some ultrasound studies in LGA fetuses have shown that they have less flow resistance in the umbilical arteries. It is unknown if these markers are associated with changes in placental vascular function. The anthropometric and metabolic profile of the LGA is characterized by a higher percentage of fat mass, and increased risk for hypoglycemia, hyperleptinemia and hyperinsulinemia. However there is no clarity about levels of circulating adiponectin in these infants. Adiponectin is an adipokine secreted by the adipose tissue and is characterized by exerting an insulin-sensitizing effect on peripheral organs, such as skeletal muscle and liver, a determinant function for the maintenance of energy homeostasis. However, this hormone plays a protective role in the vascular system, including the promotion of endothelium-dependent vasodilation through the synthesis of nitric oxide, by the activation of its receptors AdipoR1 and AdipoR2 present in the endothelium, which generates the successive phosphorylation of proteins, such as AMPK and eNOS. Thus, it is postulated that fetal adiponectin would have a role in the placental and umbilical vascular alterations reported in LGA fetuses. In this thesis, we have hypothesized that LGA would present high concentrations of plasma adiponectin, which would induce an increase in NO-dependent vasodilation in the placental circulation. To test this hypothesis; we studied two groups of subjects: a group of adequate for gestational age fetuses (AGA) born from lean mothers as a control group and a study group of LGA babies born to mothers with pre-gestational obesity. Plasma adiponectin levels were quantified, vascular reactivity of placental vessels with cumulative adiponectin concentrations were determined and, possible cellular mechanisms involved in this response were studied. Our results show that LGA fetuses have higher levels of adiponectin than AGA and, that this hormone is directly and independently associated with birth weight, mainly in male neonates. We also described for the first time that placental vessels of LGA neonates have less vascular relaxation in response to adiponectin, due to lower eNOS activity and low endothelial-dependent NO synthesis in HUAEC (human umbilical artery endothelial cells). Results suggest that fetuses with excess weight relative to the normal standards at birth present a vascular dysfunction and a possible resistance to adiponectin in the endothelium, associated with maternal obesity. These alterations may condition or "program" the appearance of unfavorable metabolic events and consequently, cardiovascular complications in later life.