| dc.description.abstract | El principal objetivo del metabolismo energético es la generación de adenosinatrifosfato (ATP) a través de la reducción de nutrientes tanto exógenos como endógenos. El músculo esquelético utiliza una amplia variedad de nutrientes para generar ATP dependiendo del estado en que se encuentre, variadas reacciones regulan la transformación de estos a combustible celular donde la señalización de insulina tiene un papel clave.La insulina es el principal regulador de la respuesta metabólica postprandial. Esta hormona promueve un cambio metabólico hacia la captación y utilización de la glucosa en el músculo esquelético, lo cual es esencial para mantener la homeostasis de ésta.Por otro lado, las mitocondrias son los organelos encargados de la transformación de glucosa a ATP a través del ciclo de Krebs. Ambos, la insulina ylas mitocondrias están entonces firmemente relacionados en el control del metabolismo celular.Estudios recientes muestran que las mitocondrias forman una red interconectada altamente dinámica la cual es gobernada por procesos de fusión y fisión que controlan la morfología dependiendo del tipo celular. Por este motivo, en los últimos años se ha comenzado a estudiar el papel de la morfología mitocondrial y lasproteínas que la regulan, como Mfn2, Drp1 y Opa-1, en el metabolismo energético muscular. Particularmente, se ha encontrado bajos niveles de Mfn2 en músculo de pacientes obesos. Entre tanto la obesidad, resistencia a la insulina y diabetes tipo 2 también se han asociado a una disminución de masa mitocondrial, la cual se acompaña de una menor tasa de fosforilación oxidativa y anormalidades en la morfología de la red mitocondrial. En resumen, distintos estudios han mostrado que la estructura de la membrana mitocondrial y la función mitocondrial dependen del balance entre los procesos de fusión y fisión mitocondrial.Para encontrar la relación entre los eventos de morfología mitocondrial y laseñalización y resistencia a insulina se utilizó como modelo la línea celular demúsculo esquelético de rata L6GLUT4myc. Las células L6GLUT4myc se transdujeron con adenovirus antisentido de Mitofusina 2 (AsMfn2) o dominante negativo de la proteína de fisión Drp1 (Drp1K38A). El metabolismo energético se estudio mediante la determinación del potencial de membrana mitocondrial, el contenido de ATP intracelular y la velocidad de consumo de oxigeno. La señalización de insulina se determinó mediante la fosforilación de Akt y la captaciónde glucosa, mientras que la morfología mitocondrial se evaluó mediante microscopia con focal.Los resultados de este trabajo muestran que insulina induce un incremento en elmetabolismo mitocondrial dado por un aumento en el consumo de oxígeno despuésde 3 h de estímulo. Además, esta respuesta metabólica se acompaña con unaumento de la fusión mitocondrial y un incremento en los niveles de la proteínamitocondrial Opa-1, una proteína crítica para los procesos de fusión y laremodelación de las crestas mitocondriales. Los resultados también muestran que los cambios en la morfología mitocondrial hacia un fenotipo fisionado, dado por eluso del adenovirus AsMfn2 y el microRNA contra Opa-1, promueven una disminución de la respuesta a insulina que se refleja en una disminución de lafosforilación de Akt, principal proteína de la cascada de señalización de insulina y conjuntamente la consecuente disminución en la captación de glucosa.Por otro lado, uno de los hallazgos más importantes de esta investigaciónmuestra que insulina promueve un aumento en la captación del Ca2+ mitocondrial, el cual se ha descrito como un mecanismo de regulación de la actividad del ciclo de Krebs, aumento que se ve completamente inhibido con la utilización del inhibidor delcanal uniporter mitocondrial, Rojo Rutenio. Al mismo tiempo la pre-incubación de los mioblastos con Rojo Rutenio produce una disminución significativa de la fosforilaciónde Akt en conjunto con el aumento de la fosforilación de AMPK.En base a estos resultados se puede concluir que existe un control bidireccional entre las mitocondrias, su morfología y la señalización y acción de insulina, donde el Ca2+ mitocondrial posee un papel clave. De esta manera esta investigación promueve nuevos blancos de investigación y posibles blancos terapéuticos en el tratamiento de las enfermedades del síndrome metabólico. | |
