Tesis Doctorado
Papel de la proteína sirt 1 en la dendritogénesis neuronal: neuroprotección contra agregados del péptido a beta
Autor
Inestrosa, Nibaldo C
Pontificia Universidad Católica de Chile
Institución
Resumen
La arborización dendrítica es requerida para la apropiada conectividad neuronal. La proteína SIRTl, es una desacetilasa de histonas dependiente de NAD+, a la cual se le asocian funciones relacionadas con el envejecimiento, longevidad y respuesta a estrés. En neuronas a la proteína SIRTl se le relaciona con la diferenciación neuronal, neurogénesis y neuroprotección. En el presente estudio, se evaluó el papel de SIRTl en el desarrollo dendrítico en cultivo deneuronas hipocampales. La sobreexpresión de SIRTl indujo un aumento en la arborización dendrítica, mientras que las neuronas que sobreexpresan SIRT1H363Y, que carece de actividad catalítica; mostraron una reducción en la arborización dendrítica. El efecto de SIRTl en neuronas hipocampales es imitado por el tratamiento con resveratrol, el cual es un activadorde SIRTl. Resveratrol no tiene efecto en las neuronas que sobreexpresan SIRT1H363Y, lo que indicaría que el efecto del resveratrol en la morfogénesis dendrítica seria mediadoespecíficamente por SIRTl. También, se determinó que las neuronas hipocampales que sobreexpresan SIRTl muestran menos distrofia dendrítica inducida por agregados de AB y este efecto es dependiente de la actividad desacetilasa de SIRTl, puesto que SIRT1H363Y notiene un efecto protector en el mantenimiento de las neuritas contra las fibras de AB. Estos resultados sugieren que SIR T 1 juega un papel en el desarrollo y mantenimiento de lasramificaciones dendríticas de las neuronas hipocampales. Nuestros resultados también sugieren que el efecto de SIRTl seria mediado por una vía que involucra a la proteína ROCK.Finalmente, estos resultados describen una vía, en la cual SIRTl tendría un papel en la regulación del desarrollo dendrítico normal y en el mantenimiento de las neuronas hipocampales, lo que demuestra su valor como un potencial blanco terapéutico para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.