Síntesis de posibles antagonistas para el receptor nicotínico de acetilcolina

Abstract

Los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) pertenecen a lasuperfamilia de receptores "Cys-loop", y están distribuidos en una variedad detejidos neuronales y no neuronales. En el sistema nervioso central los subtipos denAChRs predominantes son ?4?2 y ?7, por lo que ambos son blancos para el tratamiento de la adicción al tabaco y de enfermedades como la de Alzheimer.Además, la nicotina estimula la proliferación del cáncer a través de los nAChR que afectan la angiogénesis y los compuestos del humo del tabaco son agentes responsables en la aparición de cáncer de pulmón y colon , entre otros. Con respecto a esto, antagonistas de nAChR pueden revertir o disminuir los efectos proliferativos de los componentes del humo del tabaco. Sin embargo, el desarrollo de fármacos nicotínicos ha estado dirigido a la síntesis de ligandos agonistas provocando que el número de antagonistas selectivos disponibles sea limitado.Basándonos en analogías estructurales con otros antagonistas reportados en la literatura diseñamos y sintetizamos derivados de N,N-dimetilbencilamina,N,N-dimetilbeniletilamina y N,N-dimetilbenilpropilamina y sus sales cuaternarias.Para orientar la síntesis fueron determinadas las energías teóricas de unión mediante cálculos de "dockíng", que en términos generales, resultaron estar en concordancia con lo obtenido posteriormente mediante mediciones de entrada de Ca+2, donde los derivados de bencilamina mostraron la mayor potencia inhibitoria de nAChRs de los subtipos ?4?2 y ?7 estudiados siendo el compuesto 4Bv8 el más potente y el compuesto 4Bv5 el más selectivo. También se determinó que el tamaño y posición de sus cadenas alcoxílicas influye en la potencia inhibitoria de estos derivados encontrándose que a igual longitud de la cadena alcoxílica los derivados de vainillina serían más afines que los de isovainillina. Además, en una comparación realizada sobre la potencia inhibitoria de los análogos terciarios y cuaternarios de todo los derivados estudiados, se observó que la actividad de estoscompuestos se incrementa junto con el grado de sustitución del nitrógeno básicosiendo los derivados de N,N-dimetilbencilamonio menos potentes que sus análogos cuaternarios N-metilados para inhibir la actividad de nAChRs.