Estudios estructurales sobre los mecanismos de acción molecular de anestésicos locales.

Abstract

Con el propósito de contribuir al conocimiento sobre el mecanismo de acción molecular de los anestésicos locales se estudió la interacción de benzocaína, bupivacaína, dibucaína, lidocaína, proparacaína y procaína con membranas celulares y modelos moleculares. Todos estos anestésicos presentan estructuras y acciones farmacológicas diferentes. Las membranas estudiadas fueron eritrocitos humanos intactos y membranas no selladas de eritrocitos (IUM), mientras que los modelos moleculares consistieron en multicapas lipídicas de dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC) y dimiristoilfosfatidiletanolamina (DMPE), y vesículas unilamelares grandes (LUV) de DMPC. DMPC y DMPE representan clases de fosfolípidos que se ubican respectivamente en las monocapas externas e internas de las membranas de eritrocitos y otras células plasmáticas. Observaciones por microscopia óptica de contraste de fase y electrónica de barrido de los eritrocitos indicaron que benzocaína indujo la formación de equinocitos, bupivacaína de esferoequinocitos, dibuca ína y procaína de esferoestomatocitos, y proparacaína de estomatocitos. Estas diferentes formas se deben a la inserción de los anestésicos en la monocapa externa o interna de la membrana. Experimentos efectuados en IUM por espectroscopía de fluorescencia indicaron que los anestésicos interaccionan con las cabezas polares y cadenas acílicas de las bicapas lipídicas, interacciones que fueron también observadas en LUV de DMPC. Los estudios por difracción de rayos X en multicapas de DMPC y DMPE confirmaron estos resultados. Los cambios en la organización molecular de las bicapas lipídicas presentes en las membranas debieran alterar las interacciones lípido-proteínas e inducir, en consecuencia, perturbaciones funcionales en canales iónicos. Por esta razón pareció de interés estudiar el efecto de los anestésicos locales sobre el transporte de sodio, para lo cual se utilizó pieles aisladas de sapo en las que se midieron los parámetros electrofisiológicos diferencia de potencial (DP) y corriente de corto circuito (CCC). Las mediciones indicaron que los anestésicos produjeron una significativa disminución de la DP y de la CCC, lo que reflejó una inhibición del transporte activo de los iones Na. Todos estos resultados sugieren que el mecanismo de acción molecular de los anestésicos locales se debe a cambios estructurales inducidos por estos compuestos a las bicapas lipídicas de las membranas, alterando las conformaciones de los canales de sodio, interfiriendo de este modo con sus funciones que son fundamentales para la trasmisión de los impulsos eléctricos en fibras nerviosas.