| dc.description.abstract | Los receptores activados por proliferadores peroxisomales o PPARs, son
receptores nucleares pertenecientes a la superfamilia de receptores de hormonas
esteroidales, que son activados por lípidos tales como ácidos grasos y eicosanoides.
En mamíferos, se han descrito tres isoformas de PPARs: a, p y y , las cuales
controlan el metabolismo de lípidos en el hígado y tejido adiposo, y son mediadores de
la proliferación y diferenciación de diversos tejidos. PPARa, la isoforma mas abundante
en el hígado, tiene un rol eminentemente catabólico ya que su activación en dicho tejido
induce la expresión de una serie de genes implicados en la 13-oxidación de acidos grasos
en el peroxisoma y la mitocondria.
PPARa es activado por un grupo de compuestos ácidos carboxílicos anfipáticos
de estructura muy disímil denominados proliferadores peroxisomales. Entre estos se
encuentran drogas hipo] ipidem¡antes de la familia de los fibratos, pesticidas, solventes
industriales y plastificantes. Los proliferadores peroxisornales son cancerígenos no
genotóxicos pues en roedores inducen hipolipidemia, proliferación peroxisomal y
hepatocarcinogénesis, aunque en humanos solo inducen hipolipidemia. Si bien se sabe
que los efectos de los proliferadores peroxisomales dependen de PPARa, el mecanismo
molecular mediante el cual estos compuestos activan al receptor no está claro puesto
que las afinidades de ellos son muy variables e incluso algunos no se unen a PPARct.
Considerando lo anterior, el estudio del mecanismo de activación de PPARa por
proliferadores peroxisomales es esencial para el diseño racional de drogas
hipolipidemiantes de alta afinidad y el establecimiento de los mecanismos de
carcinogénesis hepática mediada por lípidos. Estudios previos realizados en nuestro laboratorio han mostrado que en el
hígado y otros tejidos, los proliferadores peroxisomales son rápidamente conjugados
con Coenzimo A para formar los respectivos derivados CoA de las drogas. Si bien estos
compuestos no activan a PPARa, sus propiedades anfipáticas similares a las de los acil
CoAs de acidos grasos podrían alterar el metabolismo de lípidos activadores de PPARa
tales como ácidos grasos y eicosanoides y de esa manera activar al receptor.
El objetivo de esta Tesis de Doctorado es determinar el mecanismo molecular
mediante el cual los proliferadores peroxisomales activan a PPARc, utilizando como
modelo hepatocitos de rata en cultivo primario.
La hipótesis de trabajo es que los acil CoAs de proliferadores peroxisomales
inducen un aumento en los niveles de activadores endógenos de PPARcL, tipo
eicosanoides, los cuales a su vez activan al receptor.
Para evaluar esta hipótesis se ha estudiado si los proliferadores peroxisomales
son incorporados a las vías de biosíntesis de lípidos, si afectan la 3-oxidación
peroxisomal de ácidos grasos en los cultivos primarios de hepatocitos y si la inhibición
de las vías de biosíntesis de eicosanoides afectan la activación de PPARa por
proliferadores peroxisomales.
Los resultados obtenidos indican que los proliferadores peroxisomales son
levemente incorporados a las vías de biosíntesis de lípidos y que inhiben la 3-oxidación
peroxisomal. Se observó tambien que la inhibición de la vías de la ciclooxigenasas y
lipoxigenasas no afecta la activación de PPAR€X en respuesta a proliferadores
peroxisoniales, mientras que la inhibición de la vía del citocromo P450 inhibe dicha
activación. Se determinó que las isoformas de P450 que metabolizan ácidos grasos: las ojhidroxilasas
y epoxigenasas son esenciales para la activación de PPARcL, lo que sugiere
que metabolitos producidos por estas enzimas participarían como activadores
endógenos del receptor en los hepatocitos.
Los resultados de esta Tesis permiten postular un mecanismo mediante el cual
los PPs activarían a PPARa y, permiten identificar a metabolitos de la vía de CYP450
como posibles activadores endógenos de PPARa. | |
