Teorías de interacción membrana-proteína don aplicaciónes a un péptido involucrado en la enfermedad de alzheimer.

Abstract

La interacción entre proteínas y fosfolípidos de membrana es la base de muchos procesos fisiológicos fundamentales en la célula y su alteración puede originar numerosas patologías. La interacción se determina no sólo por la naturaleza de las moléculas involucradas, ya que también importa la distribución de las mismas en el plano de la bicapa lipídica. El reordenamiento de unidades proteicas para formar canales oligoméricos, por ejemplo, es un hecho bastante estudiado. Menos estudiado ha sido el reordenamiento de los fosfolípidos de membrana para formar regiones enriquecidas en alguna variedad de fosfolípidos. Estas regiones se denominan dominios de membrana y su importancia recién comienza a ser considerada en eventos fisiológicos. En el citosol, los niveles de iones como el Ca 2+ podrían estar fuertemente afectados por estos reordenamientos, debido a la formación de canales que permitan flujos jónicos a través de la membrana plasmática o a través de la modulación de la actividad de la enzima fosfolipasa C, la que permite la liberación de Ca'-' desde reservorios intracelulares. Estas alteraciones del flujo de Ca 2 , que determinan cambios en la dinámica del Ca2 citosólico, han sido observadas para el péptido AÍ3P(l-40), involucrado en la enfermedad de Alzheimer. Éste es un péptido citotóxico que interactúa específicamente con los fosfolípidos acídicos de membrana. Se cree que alteraría la dinámica de Ca 2+ citosólico por múltiples causas, unas de las cuales seria la formación de canales de iones y otra seria la alteración de la actividad de la enzima fosfolipasa C. En esta tesis se propone que ambas causas podrían deberse a un reordenamiento: en el primer caso un reordenamiento peptídico para la formación de canales y en el segundo caso un reordenamiento lipídico inducido por el péptido. Al respecto, aquí se desarrollan dos teorías. Una de ellas, relaciona los resultados de mediciones de flujo iónico en mezclas de liposomas unilamelares con las propiedades de canales únicos. La otra teoría, establece el efecto de los dominios fosfolipídicos de membranas sobre la actividad de enzimas lipodependi entes, tratándose de una generalización de la Teoría Cinética de Dilución de Superficie. Ambos resultados pueden aplicarse al análisis y al diseño de experimentos con A3P(1-40) con el fin de validar la hipótesis de formación de canales de Ca 2+ sobre liposomas unilamelares, así como la hipótesis de alteración de la actividad de la enzima PLC debido a inducción de reordenamiento lipídico. En este trabajo también se desarrolla un software capaz de integrar ambos mecanismos de alteración de la dinámica de calcio citosólico, basado en un modelo matemático conocido para gonadotrofos. Con éste se realiza aquí un primer estudio sobre el espacio de parámetros de dicho modelo matemático, lo que podría orientar experimentos futuros con el péptido AβP(1-40).