Orientadores: Iscia Lopes Cendes, Fernando CendesTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias MedicasResumo: Polimicrogiria (PMG) é uma malformação comum do desenvolvimento cortical caracterizada por um número excessivo de pequenos giros e laminação anormal, dando à superfície cortical uma aparência irregular e grosseira. A gravidade das manifestações clínicas se correlaciona com a extensão do envolvimento cortical. As lesões bilaterais ou unilaterais extensas indicam um pior prognóstico. Uma das síndromes de polimicrogiria mais bem descritas clinicamente é a polimicrogiria perisylviana bilateral congênita (PPBC). Distúrbios de linguagem em crianças, epilepsia sintomática focal e disfunção cognitiva podem estar associados a PMG perisylviana. Embora o substrato patológico deste distúrbio não seja conhecido, existem indicativos de que a anormalidade cortical caracterizada como PMG contribui de forma variável nos diferentes níveis de desorganização da linguagem avaliados do ponto de vista fonológico, lexical, morfossintático e discursivo. Recentemente, o locus Xq28 foi mapeado para a forma de PMG perisylviana bilateral e o gene GPR56 foi identificado para a PMG fronto-parietal bilateral no cromossomo 16q12.2-21 . Além disso, uma série de genes candidatos têm sido implicados na etiologia das diferentes formas de PMG. Nesta tese apresentamos estudo clínico e molecular de 32 pacientes com PMG. Recorrência familiar foi observada em 18 destes indivíduos, pertencentes a 5 famílias não relacionadas. Os pacientes foram avaliados por detalhado exame neurológico, submetidos a testes neuropsicológicos e avaliação de linguagem. Todos eles realizaram exames de ressonância magnética com análise de reconstrução multiplanar e curvilinear. Análise de hibridização ¿In situ¿ por fluorescência (FISH) para pesquisa de deleção no 22q11.2 foi negativa em todos os pacientes avaliados. Em estudos subsequentes, a procura por mutações no gene EMX2 revelou que este gene não está mutado nos pacientes com PMG. Três famílias, não relacionadas, apresentando recorrência para a polimicrogiria perisylviana bilateral foram selecionadas e genotipadas para 13 marcadores localizados na região Xq27.3-q28. A análise de ligação apresentou Lod score de 2 pontos para o marcador DXS1227 (LOD score 3.01). A análise de múltiplos pontos delimitou uma região candidata, distante 12cM entre os marcadores DXS1227 a DXS8043. Portanto, nossos resultados delimitam uma nova região candidata para a polymicrogyria perisylviana bilateral familiarAbstract: Polymicrogyria (PMG) is a malformation of cortical development characterized by an excessive number of small gyri and abnormal cortical lamination, giving the cortical surface an irregular and gross appearance. The severity of clinical manifestations correlates with the extent of cortical involvement. Bilateral or large unilateral lesions indicate a poor prognosis. The congenital bilateral perisylvian polymicrogyria syndrome (CBPS) is one of the well-recognized clinical polymicrogyria syndromes. Developmental language disorder in children, focal symptomatic epilepsy and cognitive deficits, can be associated with perisylvian polymicrogyria. Clinical manifestations will depend on the location and extent of the PMG. Although the pathological substrate of this disorder remains unknown, there are indications that the cortical abnormality known as PMG may contribute to language impairment in different levels, such as phonologic, lexical, morphosyntactic and semantic. Recently, a genetic locus for one form of bilateral perisylvian PMG was mapped to Xq28 and the gene GPR56 was identified for bilateral frontoparietal polymicrogyria on chromosome 16q12.2-21. In addition, a number of other candidate genes have been implicated in this disorder. In this thesis, we report a clinical and molecular study of 32 patients with PMG. Familial recurrence was observed in 18 of them, belonging from 5 unrelated families. Patients and their families were evaluated by detailed clinical and neurological examinations and also assessed by neuropsychological tests and language evaluation. All patients included in this study were submitted to high resolution MRI scans by performing multiplanar and curvilinear reformatting. FISH analyses for 22q11.2 were negative to all patients. In subsequent studies, we did not identify mutations in EMX2 gene in patients with PMG. Three unrelated families with recurrence of bilateral perisylvian polymicrogyria were selected and genotyped for 13 markers, which were localized in the Xq273-q28 region. Two-point linkage analysis presented a Lod score of 3.10 for the DXS1227 marker. Multipoint analysis indicated a candidate interval within a 12 cM region between markers DSX1227 and DXS8043. Therefore, our results point out to a new candidate region for bilateral perisylvian polymicrogyriaDoutoradoNeurocienciasDoutor em Fisiopatologia Medica