Orientador: Jose Antonio da Rocha GontijoTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciecias MedicasResumo: Evidências recentes demonstram uma estreita correlação entre situações de resistência ao efeito hipoglicemiante da insulina e conseqüente hiperinsulinemia, e hipertensão arterial sistêmica. Especula-se que a insulina possa desempenhar um papel no desenvolvimento ou manutenção da hipertensão arterial. Embora autores demonstrem que a administração periférica de insulina diminui a excreção urinária de sódio, sugerindo uma atrativa ligação entre seu efeito renal e o desenvolvimento ou manutenção da hipertensão arterial, estudos de nosso laboratório indicam que a administração intracerebroventricular de insulina promove significativo aumento da excreção de sódio. É possível que a resistência central ao efeito natriurético da insulina promoveria um desequilíbrio na homeostase hidro-salina, favorecendo a retenção crônica de sódio. O presente estudo foi designado para avaliar o efeito da administração intracerebroventricular aguda de insulina sobre a excreção urinária de sódio em ratos WKy e SHR, assim como caracterizar a ação direta da insulina sobre as vias de sinalização intracelulares da insulina (PI 3-quinase e MAPK) no hipotálamo destes ratos. Ainda, avaliar se a administração intracerebroventricular crônica de insulina poderia alterar a resposta dos receptores de insulina, atenuando o efeito natriurético da insulina. Demonstramos que a administração crônica intracerebroventricular de insulina atenuou significativamente a resposta natriurética da insulina, porém não alterou a pressão arterial de ratos normotensos. A natriurese mediada pela insulina em sistema nervoso central é regulada pela via da MAPK-ERK-1/2. Ratos SHR não apresentam incrementos na fosforilação desta via e na excreção de sódio estimulada pela insulina, caracterizando estes animais como centralmente resistentes à ação natriurética da insulina. Um possível desequilíbrio entre a ação periférica e central da insulina sobre a regulação da natriurese nos ratos hipertensos poderia levar a alterações na homeostase hidro-salina, favorecendo a retenção crônica de sódio, contribuindo para o desenvolvimento e manutenção da hipertensão arterialAbstract: Chronic elevated plasma insulin levels and resistance to the hypoglycemic effect of insulin have been associated with increased blood pressure in human and animal models of hypertension. This observation has led to the speculation that insulin may play a role in the development of increased blood pressure. Although authors have shown that the peripheral action of insulin reduces urinary sodium excretion, suggesting an attractive reciprocal link between insulin¿s renal effect, urinary sodium excretion and the development or maintenance of hypertension, studies from our laboratory have indicated that acute intracerebroventricular injection of insulin significantly increases the output of sodium. Thus, we hypothesized that central resistance to the natriuretic effect of intracerebroventricular administration of insulin could lead to an inability of renal tubules to handle the hydroelectrolyte balance. To test this hypothesis, we investigated the effects of acute intracerebroventricular insulin administration on sodium tubular handling in SHR and WKy, and characterized the direct actions of insulin on the PI 3-kinase and MAP-kinase in the hypothalamus of these rats. Furthermore, we investigated the long-term effect of intracerebroventricular administration of insulin on sodium tubular handling and arterial pressure of normotensive rats. We demonstrated that chronic intracerebroventricular insulin injection attenuated urinary sodium excretion. However, this altered response did not simultaneously change the arterial blood pressure at this time. We functionally characterized the MAPK-ERK-1/2 as the intracellular hypothalamic pathway responsible for insulin-mediated natriuresis in rats. On the other hand, our results show that central insulin administration is less effective in inducing activation of the MAPK pathway and natriuresis in SHR rats, characterizing these rats as centrally resistant to insulin-mediated natriuresis. Thus, central resistance to the natriuretic effect of insulin could lead to an inability of renal tubules to handle the hydroelectrolyte balance, possibly contributing to the development or maintenance of hypertensionDoutoradoMedicina ExperimentalDoutor em Fisiopatologia Medica