Investigação da via da quinurenina no modelo de encefalomielite autoimune experimental em camundongos

Investigation of the quinurenine pathway in the experimental autoimmune encephalomyelitis model in mice

dc.contributorBoeira, Silvana Peterini
dc.contributorhttp://lattes.cnpq.br/4052693245472353
dc.creatorZarzecki, Micheli Stéfani
dc.date2021-04-05T11:39:21Z
dc.date2021
dc.date2021-04-05T11:39:21Z
dc.date2020
dc.date.accessioned2023-10-12T15:03:17Z
dc.date.available2023-10-12T15:03:17Z
dc.identifierZARZECKI, Micheli Stéfani. Investigação da via da quinurenina no modelo de encefalomielite autoimune experimental em camundongos. 84 p. Tese (Doutorado em Bioquímica) - Universidade Federal do Pampa, 2020.
dc.identifierhttp://dspace.unipampa.edu.br:8080/jspui/handle/riu/5463
dc.identifier.urihttps://repositorioslatinoamericanos.uchile.cl/handle/2250/9200020
dc.descriptionMultiple sclerosis (MS) is a neurological, chronic, autoimmune disease, progressive in nature and has no cure. Combination of genetic predisposition together with toxic environmental factors can be decisive in triggering this disease. Symptoms vary between motor, sensory and cognitive. Clinical manifestations vary widely from one individual to another, being one of the problems when treating this disease. Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) is a model that simulates remitting-recurrent multiple sclerosis (EMRR) in rodents. Active evidence that the activation of indoleamine-2,3-dioxigenase (IDO), an enzyme that limits the speed of the kynurenine pathway (KP), plays a crucial role in diseases related to inflammation. The present study aimed to investigate the involvement of the inflammatory process and the components of the KP in a model of EAE in mice. Understanding the influence of this pathway can enable the delimitation of therapeutic targets, as well as studying the participation of the life of quinurenine in this disease. For this, an EAE was induced by subcutaneous immunization (s.c.) with 200 μl of emulsion containing 200 μg of myelin oligodendrocyte protein peptide (MOG35-55) and 500 μg of Mycobacterium tuberculosis extract. To identify the role of VQ in the pathogenesis of EAE, the mice received the inhibitor IDO (INCB024360) at a dose of 200 mg/kg (orally) for 25 days. We demonstrated that the IDO inhibitor mitigated the clinical signs of EAE, in parallel with the reduction of cytokine levels (brain: prefrontal cortex and hippocampus, spinal cord, spleen and lymph node) and expression of the ionized calcium binding adapter gene (Iba-1) in the central nervous system of mice with EAE. In addition, the inhibitor IDO c’auses a decrease in levels of tryptophan, quinurenine and KP neurotoxic metabolites such as 3- hydroxyquinurenine (3-HK) and quinolinic acid (QUIN) in the prefrontal cortex, hippocampus, spinal cord, spleen and lymph node in mice with EAE. An mRNA expression. and an enzyme activity of IDO and quinurenine 3-monooxygenase (KMO) were also reduced by the IDO inhibitor. These findings indicate that the inflammatory process concomitant with the activation of IDO/VQ is related to the pathogenic mechanisms of EAE. A modulation of KP is a promising target for an adjunctive treatment in patients with MS.
dc.descriptionA Esclerose Multipla (EM) é uma doença neurológica, crônica, autoimune, de caráter progressivo e não tem cura. Combinação de predisposição genética juntamente com fatores tóxicos ambientais podem ser determinantes no desencadeamento dessa doença. Os intomas variam entre motores, sensoriais e cognitivos. As manifestações clínicas variam muito de um individuo para outro, sendo um dos problemas na hora do tratamento dessa doença. A encefalomielite autoimune experimental (EAE) é um modelo que simula a esclerose múltipla do tipo Remitente-Recorrente (EMRR) em roedores. Evidências sugerem que a ativação da indoleamina-2,3-dioxigenase (IDO), a enzima limitadora da velocidade da via da quinurenina (VQ), desempenha um papel crucial nas doenças relacionadas à inflamação. O presente estudo teve como objetivo investigar o envolvimento do processo inflamatório e dos componentes do VQ em um modelo de EAE em camundongos. A compreensão da influencia dessa via poderá possibilitar a delimitação de alvos terapêuticos, bem como estudar a participação da vida da quinurenina nessa doença. Para isso a EAE foi induzida por imunização subcutânea (s.c.) com 200 μl de emulsão contendo 200 μg do peptídeo da proteína de oligodendrócito de mielina (MOG35-55) e 500 μg de extrato de Mycobacterium tuberculosis. Para identificar o papel do VQ na patogênese da EAE, os camundongos receberam o inibidor IDO (INCB024360) na dose de 200 mg/kg (por via oral) por 25 dias. Demonstramos que o inibidor de IDO mitigou os sinais clínicos da EAE, em paralelo com a redução dos níveis de citocinas (cérebro: córtex pré-frontal e hipocampo, medula espinhal, baço e linfonodo) e expressão do gene da proteína adaptadora de ligação de cálcio ionizada-1 (Iba-1) na região central sistema nervoso de camundongos com EAE. Além disso, o inibidor IDO causa uma diminuição significativa nos níveis de triptofano, quinurenina e metabólitos neurotóxicos de VQ, como 3-hidroxiquinurenina (3-HK) e ácido quinolínico (QUIN) no córtex pré-frontal, hipocampo, medula espinhal, baço e linfonodo em camundongos com EAE. A expressão de mRNA e a atividade enzimática de IDO e quinurenina 3- monooxigenase (KMO) também foram reduzidas pelo inibidor de IDO. Esses achados indicam que o processo inflamatório concomitante à ativação de IDO/VQ está envolvido nos mecanismos patogênicos da EAE. A modulação do VQ é um alvo promissor para um tratamento coadjuvante em paciente com EM.
dc.formatapplication/pdf
dc.languagepor
dc.publisherUniversidade Federal do Pampa
dc.publisherUNIPAMPA
dc.publisherDoutorado em Bioquímica
dc.publisherBrasil
dc.publisherCampus Uruguaiana
dc.rightsAcesso Aberto
dc.subjectEsclerose múltipla
dc.subjectDoença autoimune
dc.subjectMicróglia
dc.subjectAstrócitos
dc.subjectIndoleamina-2,3-dioxigenase
dc.subjectVia da quinurenina
dc.subjectInibidor da IDO
dc.subjectINCB024360
dc.subjectMicroglia
dc.subjectIndoleamine-2,3-dioxigenase
dc.subjectMultiple sclerosis
dc.subjectAutoimmune disease
dc.subjectAstrocytes
dc.subjectKynurenine pathway
dc.subjectCNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS
dc.titleInvestigação da via da quinurenina no modelo de encefalomielite autoimune experimental em camundongos
dc.titleInvestigation of the quinurenine pathway in the experimental autoimmune encephalomyelitis model in mice
dc.typeTese


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