Avaliação da assinatura transcricional de 3 genes do hospedeiro como ferramenta de diagnóstico e prognóstico para tuberculose ativa em populações de alto risco

Evaluation of the host 3 genes transcriptional signature as a diagnostic and prognostic tool for active tuberculosis in high-risk populations

dc.contributorCroda, Julio Henrique Rosa
dc.contributor0000-0002-6665-6825
dc.contributorhttp://lattes.cnpq.br/8158006454100275
dc.contributorAndrews, Jason
dc.contributorKritski, Afranio Lineu
dc.contributor0000-0002-5900-6007
dc.contributorhttp://lattes.cnpq.br/0008770194107817
dc.contributorVenturini, James
dc.contributorhttp://lattes.cnpq.br/6087443445790715
dc.contributorSilva, Kesia Esther da
dc.contributorhttp://lattes.cnpq.br/8476380537164594
dc.contributorSimionatto, Simone
dc.contributor0000-0003-2367-0915
dc.contributorhttp://lattes.cnpq.br/4455429740861414
dc.creatorMoreira, Flora Martinez Figueira
dc.date2022-05-11T18:26:00Z
dc.date2022-05-11T18:26:00Z
dc.date2021-07-07
dc.date.accessioned2023-09-29T12:26:57Z
dc.date.available2023-09-29T12:26:57Z
dc.identifierMOREIRA, Flora Martinez Figueira. Avaliação da assinatura transcricional de 3 genes do hospedeiro como ferramenta de diagnóstico e prognóstico para tuberculose ativa em populações de alto risco. 2021. 100 f. Tese (Doutorado em Ciências da Saúde) – Faculdade de Ciências da Saúde, Universidade Federal da Grande Dourados, Dourados, MS, 2021.
dc.identifierhttp://repositorio.ufgd.edu.br/jspui/handle/prefix/4918
dc.identifier.urihttps://repositorioslatinoamericanos.uchile.cl/handle/2250/9103701
dc.descriptionIntroduction: The World Health Organization (WHO) has identified the need for development of a non-sputum-free triage test for tuberculosis (TB) among high-risk populations. The aim of this thesis was to investigate the performance of the host 3-gene transcriptional signature as a blood biomarker of diagnostic and prognostic ability for active TB in high-risk populations. Methods: Two diagnostic study within a prospective were carried out. Study I: We validated the 3 genes signature (GBP5 [Guanylate Binding Protein 5], DUSP3 [Dual Specificity Protein Phosphatase 3] and KLF2 [Kruppel-like factor 2]) in three independent cohorts: (cohort 1) adolescents from a community rural South Africa with infection latent Mycobacterium tuberculosis (ILTB); (cohort 2) systemic screening for active TB in persons deprived of liberty from two prisons in Brazil; and (cohort 3) monitoring response to treatment (1, 4, and 24 weeks) for adults with positive culture for TB seen in primary health care clinics in South Africa. All three cohorts have provided whole blood samples to assess the expression of messenger RNA (mRNA) of the 3 genes by reverse transcription quantitative polymerase chain reaction (RTqPCR). Sputum samples for culture and confirmation of the disease were requested for all participants. Study II: We investigated the accuracy of blood-based screening using a cartridgebased rapid 3 genes expression prototype test Xpert-MTB-Host-Response (Xpert-MTB-HR) and a point-of-care C-reactive protein (CRP) for mass screening for active TB in persons deprived of liberty. All incarcerated individuals were screened by sputum collection and confirmed by Xpert MTB/RIF and solid medium culture. Of these, 100 confirmed TB cases and 200 controls (without TB) were selected and compared the performance of Xpert-MTB-HR and CRP. We evaluated the receiver operating characteristic area under curve (AUC) and assessed at 90% sensitivity and 70% specificity, consistent with WHO target product profile (TPP) benchmarks. Results: Study I: In the cohort 1, the 3 gene score identified progression from ILTB to active TB 6 months earlier, with a sensitivity of 86% and specificity of 84% (AUC, 0.86; 95% CI: 0.77-0.96). In the cohort 2, with a sensitivity of 90.91%, the 3 gene score achieved 68.75% specificity for active cases finding (AUC, 0.87; 95% CI: 0.79-0.94). In the cohort 3, with a sensitivity of 90.11%, the 3 genes score achieved 89.19% specificity and 99.42% for distinguishing active TB from healthy controls and patients with other lung diseases (AUROC, 0, 94; 95% CI: 0.88-0.99). Further, the 3 genes score also distinguished patients who had failed treatment (AUC, 0.93; 95% CI: 0.83-1.00). Collectively, in all cohorts (1-3), the 3- gene score identified patients with active TB with a sensitivity of 90%, specificity of 70%, and a negative predictive value above 95% with prevalence of 4% to 25%. Study II: With 90% sensitivity, Xpert-MTB-HR had significantly higher specificity (53.0%, 95% CI: 45.0-69.0%) than CRP (28.1%, 95% CI: 20.2-41.8%), but none met the TPP reference standards of 70% specificity. Among individuals with the highest bacillary load in sputum, the sensitivity was very high (97%) for the Xpert-MTB-HR with a specificity of 70%. Conclusion: Study I: It is concluded that across the 3 independent prospective cohorts, the 3 genes TB score approaches the TPP reference standards for non-sputum-based triage test with high negative predictive value. Study II: However, when evaluating the diagnostic potential for active cases finding the CRP and the Xpert-MTB-HR did not meet the TPP benchmarks for a triage test. Although, Xpert-MTB-HR was highly sensitive in detecting individuals with medium or high sputum bacillary burden.
dc.descriptionIntrodução: A Organização Mundial da Saúde (OMS) identificou a necessidade do desenvolvimento de testes rápidos não baseados em escarro para rastreamento da tuberculose (TB) entre as populações de alto risco. O objetivo dessa tese foi investigar o desempenho da assinatura transcricional de 3 genes do hospedeiro como biomarcador sanguíneo de capacidade diagnóstica e prognóstica para TB ativa em populações de alto risco. Métodos: Foram realizados dois estudos (Estudos I e II) aninhados à coortes prospectivas. Estudo I: Foi validado a assinatura de 3 genes (GBP5 [Guanylate Binding Protein 5], DUSP3 [Dual Specificity Protein Phosphatase 3] and KLF2 [Kruppel-like factor 2]) em três coortes independentes: (coorte 1) adolescentes de uma comunidade rural da África do Sul, com infecção latente por Mycobacterium tuberculosis (ILTB); (coorte 2) triagem sistêmica da TB ativa em populações privadas de liberdade (PPL) de dois presídios do Brasil; e (coorte 3) monitoramento de resposta ao tratamento (1, 4 e 24 semanas) em adultos com cultura positiva para TB, atendidos em clínicas de atenção primária de saúde da África do Sul. Em todas as três coortes foram fornecidas amostras de sangue total para avaliar a expressão de RNA mensageiro (mRNA) dos 3 genes por meio da reação em cadeia da polimerase quantitativa por transcrição reversa (RTqPCR). Amostras de escarro para cultura em meio sólido ou líquido foram solicitados a todos os participantes para a confirmação da doença. Estudo II: Foi avaliado a acurácia da triagem diagnóstica de um novo teste protótipo de expressão rápida da assinatura de 3 genes XpertMTB-Host-Response (Xpert-MTB-HR) e comparamos ao desempenho da proteína-C reativa (CRP) usando um dispositivo point-of-care durante a triagem sistemática para TB ativa em PPL. Todos os indivíduos encarcerados foram triados por meio da coleta de escarro e confirmados pelo Xpert MTB/RIF e por cultura em meio sólido. Destes foram selecionados 100 casos confirmados de TB e 200 controles (sem TB) e comparamos o desempenho do XpertMTB-HR e da CRP. Avaliamos a curva característica de operação do receptor sob a curva (AUC), assumindo 90% de sensibilidade e 70% de especificidade, conforme os parâmetros de referência do perfil de produto alvo (TPP) proposto pela OMS. Resultados: Estudo I: Na coorte 1, o escore de 3 genes identificou progressão de ILTB para TB ativa 6 meses antes, com sensibilidade de 86% e especificidade de 84% (AUC, 0,86; 95% IC: 0,77-0,96). Na coorte 2, com sensibilidade de 90,91%, o escore de 3 genes atingiu 68,75% de especificidade para busca de casos ativos (AUC, 0,87; 95% IC: 0,79-0,94). Na coorte 3, com sensibilidade de 90,11%, o escore de 3 genes atingiu 89,19% de especificidade para distinguir TB ativa de controles saudáveis e pacientes com outras doenças pulmonares (AUROC, 0,94; 95% IC: 0,88-0,99). Além disso, o escore de 3 genes identificou pacientes que evoluíram com falência no tratamento anti-TB (AUC, 0,93; 95% IC: 0,83-1,00). Coletivamente, em todas as coortes (1-3), o escore dos 3 genes identificou pacientes com TB ativa com sensibilidade de 90%, especificidade de 70% e valor preditivo negativo acima de 95% com prevalências de 4% a 25%. Estudo II: Com sensibilidade de 90%, o Xpert-MTB-HR teve especificidade significativamente maior (53,0%, 95% IC: 45,0-69,0%) do que CRP (28,1%, 95% IC: 20,2-41,8%), mas nenhum atendeu aos padrões de referência TPP de 70% de especificidade. Entre os indivíduos com maior carga bacilar no escarro, a sensibilidade foi alta (97%) para o Xpert-MTB-HR com especificidade de 70%. Conclusão: Estudo I: Conclui-se que nas três coortes prospectivas independentes o escore, os 3 genes se aproximam dos padrões de referência TPP para teste de triagem não baseado em escarro com alto valor preditivo negativo. Estudo II: Entretanto, ao avaliar o potencial diagnóstico para a busca ativa de casos, o Xpert-MTB-HR e a CRP não atenderam aos padrões de referência do TPP para um teste de triagem. No entanto, o Xpert-MTB-HR apresentou elevada sensibilidade na detecção de indivíduos com média ou alta carga bacilar no escarro.
dc.descriptionCoordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
dc.languagepor
dc.publisherUniversidade Federal da Grande Dourados
dc.publisherBrasil
dc.publisherFaculdade de Ciências da Saúde
dc.publisherPrograma de pós-graduação em Ciências da Saúde
dc.publisherUFGD
dc.rightsAcesso Aberto
dc.subjectTuberculose
dc.subjectDiagnóstico
dc.subjectProgramas de rastreamento
dc.subjectTuberculosis
dc.subjectDiagnosis
dc.subjectMass screening
dc.subjectCNPQ::CIENCIAS DA SAUDE::MEDICINA::CLINICA MEDICA::DOENCAS INFECCIOSAS E PARASITARIAS
dc.titleAvaliação da assinatura transcricional de 3 genes do hospedeiro como ferramenta de diagnóstico e prognóstico para tuberculose ativa em populações de alto risco
dc.titleEvaluation of the host 3 genes transcriptional signature as a diagnostic and prognostic tool for active tuberculosis in high-risk populations
dc.typeTese


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