| dc.contributor | CARNEIRO, Agnaldo da Silva | |
| dc.contributor | http://lattes.cnpq.br/8915348778787525 | |
| dc.contributor | ALENCAR, Nelson Alberto Nascimento de | |
| dc.contributor | http://lattes.cnpq.br/3035968396241810 | |
| dc.contributor | https://orcid.org/ 0000-0002-5763-7024 | |
| dc.creator | FERREIRA, Fábio Jorge de Nazaré | |
| dc.date | 2022-07-04T16:35:46Z | |
| dc.date | 2022-07-04T16:35:46Z | |
| dc.date | 2017-11-17 | |
| dc.date.accessioned | 2023-09-28T15:31:26Z | |
| dc.date.available | 2023-09-28T15:31:26Z | |
| dc.identifier | FERREIRA, Fábio Jorge de Nazaré. Investigação computacional de bromo-ariloxi-2-acetamida etil-benzimidazólicos como inibidores não-peptídicos da proteinase cruzaína de Trypanosoma cruzi. Orientador: Agnaldo da Silva Carneiro. 2017. 84 f. Dissertação (Mestrado em Química Medicinal e Modelagem Molecular) - Instituto de Ciências da Saúde, Universidade Federal do Pará, Belém, 2017. Disponível em: http://repositorio.ufpa.br:8080/jspui/handle/2011/14484. Acesso em:. | |
| dc.identifier | http://repositorio.ufpa.br:8080/jspui/handle/2011/14484 | |
| dc.identifier.uri | https://repositorioslatinoamericanos.uchile.cl/handle/2250/9016046 | |
| dc.description | Chagas’ disease is an infection caused by the Trypanosoma Cruzi flagellated protozoan transmitted by insects (gnat) known in Brazil as “barbeiro” (barber). In the Amazon region, studies have shown that oral contamination has been frequent. The only available drugs for the treatment of Chagas’ disease - Benzonidazole (Rochagan R , Roche) and Nifurtimox (Lampit R , Bayer) - have shown limited efficiency and severe side effects. Cruzain is an enzyme present at all stages of the life cycle of T. cruzi and is the most abundant of the family of papain cysteine proteases found in the parasite, being a promising enzymatic target for the design and development of inhibitors against the disease. Non-peptidic non covalently bound to the enzyme were synthesized and evaluated biologically in vitro and in vivo by Ferreira et al. (2014) analogs of the 8D (or B95) leader compound (crystallographic), yielding a series of active compounds, of which the most powerful are: 8K, 8L and 8R. This work investigated the potential interactions and energies of the cruzain (PDB code: 3KKU) complexed with these four ligands by means of computational tools in order to help elucidate their potential inhibition activity in this enzyme. The computational protocol (parameters, topologies, coordinates, minimizations, thermalizations and productions) was the same for each system. In the final stage of molecular dynamics (MD) production, each system was simulated for a period of 100 ns, to which the mean square deviation (RMSD) stability values of the enzyme and the marked change in 8L ligand conformation were analyzed. The quality of the simulation was also evaluated through potential, kinetic and total energy, volume and temperature graphs. Interactions of hydrogen bonds of the ligands with some amino acid residues belonging to the catalytic site were analyzed. The interaction between the ASP161 and the 8R ligand is emphasized, being ratified by the energy decomposition by residue showing that ASP161 has the best contribution. In terms of binding free energy, the ∆Gtotal follows the experimental trend, pointing the 8R ligand as the most favorable to the reaction having a theoretical value of -30.04kcal.mol−1. This spontaneity is ratified by means of the values obtained with the SIE method, whose theoretical value was -7.54 kcal.mol−1. The results of this work should favor the optimization of compound 8R or development of a series of analogs of this molecule in order to be used as a possible drug for the treatment of Chagas’ disease. | |
| dc.description | A doença de Chagas é uma infecção causada pelo protozoário flagelado Trypanosoma cruzi, transmitida por insetos conhecidos no Brasil como barbeiros. Na região amazônica, estudos têm mostrado que a contaminação por via oral tem sido frequente. Os únicos fármacos disponíveis para o tratamento da doença de Chagas - o Benzonidazol (Rochagan R , Roche) e o Nifurtimox (Lampit R , Bayer) - têm demonstrado uma eficiência limitada e severos efeitos colaterais. A cruzaína é uma enzima presente em todos os estágios do ciclo de vida do T. cruzi e é a mais abundante da família da papaína de cisteíno proteases encontradas no parasito, sendo um alvo enzimático promissor para o planejamento e desenvolvimento de inibidores contra a doença. Inibidores não-peptídicos que ligam não covalentemente à enzima foram sintetizados e avaliados biologicamente in vitro e in vivo por Ferreira e colaboradores (2014) análogos do composto líder (cristalografado) 8D (ou B95), obtendo uma série de compostos ativos, dos quais os mais potentes são: 8K, 8L e 8R. Este trabalho investigou as potenciais interações e energias da cruzaína (código PDB: 3KKU) complexadas com estes quatro ligantes por meio de ferramentas computacionais, a fim de ajudar a elucidar sua potencial atividade na inibição nesta enzima. O protocolo computacional (parâmetros, topologias, coordenadas, minimizações, termalizações e produções) foi o mesmo para cada sistema. Na etapa final de produção de dinâmica molecular (DM), cada sistema foi simulado por um período de 100 ns, aos quais foram analisados os valores de estabilidade do desvio da raiz média quadrática (RMSD) da enzima e a mudança acentuada na conformação do ligante 8L. Também foi avaliada a qualidade da simulação por meio de gráficos de energia potencial, cinética e total, volume e temperatura. Foram analisadas interações de ligações de hidrogênio dos ligantes com alguns resíduos de aminoácidos pertencentes ao sítio catalítico. Tem como destaque, a interação entre o ASP161 e o ligante 8R, sendo ratificado pela decomposição de energia por resíduo mostrando que o ASP161 tem a melhor contribuição. Em termos de energia livre de ligação, o ∆Gtotal segue a tendência experimental, apontando o ligante 8R como o mais favorável à reação apresentando valor teórico de -30,04 kcal.mol−1. Esta espontaneidade da reação é ratificada por meio dos valores obtidos com o método SIE, cujo valor teóricofoi de -7,54 kcal.mol−1. Os resultados deste trabalho devem favorecer a otimização do composto 8R ou desenvolvimento de uma série de análogos desta molécula a fim de se utilizar como possível fármaco para o tratamento da doença de Chagas. | |
| dc.format | application/pdf | |
| dc.language | por | |
| dc.publisher | Universidade Federal do Pará | |
| dc.publisher | Brasil | |
| dc.publisher | Instituto de Ciências da Saúde | |
| dc.publisher | UFPA | |
| dc.publisher | Programa de Pós-Graduação em Química Medicinal e Modelagem Molecular | |
| dc.rights | Acesso Aberto | |
| dc.source | Disponível na internet via correio eletrônico: bibsaude@ufpa.br | |
| dc.subject | Química medicinal | |
| dc.subject | Modelagem molecular | |
| dc.subject | Doença de Chagas | |
| dc.subject | Trypanosoma cruzi | |
| dc.subject | Cruzaína | |
| dc.subject | Dinâmica molecular | |
| dc.subject | Medical chemistry | |
| dc.subject | Molecular modeling | |
| dc.subject | Chagas disease | |
| dc.subject | Cruzain | |
| dc.subject | Molecular dynamics | |
| dc.subject | CNPQ::CIENCIAS DA SAUDE::FARMACIA::QUIMICA MODULAR | |
| dc.subject | MODELAGEM MOLECULAR E SIMULAÇÃO COMPUTACIONAL DE SISTEMAS BIOMOLECULARES | |
| dc.subject | MODELAGEM MOLECULAR | |
| dc.title | Investigação computacional de bromo-ariloxi-2-acetamida etil-benzimidazólicos como inibidores não-peptídicos da proteinase cruzaína de trypanosoma cruzi | |
| dc.type | Dissertação | |
