N-Acilhidrazonas como inibidoras das enzimas mieloperoxidase e acetilcolinesterase com potencial para o tratamento da Doença de Alzheimer

dc.contributorSilva, Leandro Louback da
dc.contributorhttp://lattes.cnpq.br/3640859565231717
dc.contributor06170213760
dc.contributorhttp://lattes.cnpq.br/3479411841483612
dc.contributorRaimundo, Juliana Montani
dc.contributorhttp://lattes.cnpq.br/5226925321575185
dc.contributorMattos Junior, Aridio
dc.contributorhttp://lattes.cnpq.br/8768895227036467
dc.contributorAbreu, Leonardo Araújo de
dc.contributorhttp://lattes.cnpq.br/1182000138097293
dc.creatorLeite, Beatriz de Frias
dc.date2023-05-17T20:33:15Z
dc.date2023-09-27T03:00:32Z
dc.date2023-01-13
dc.date.accessioned2023-09-27T14:07:03Z
dc.date.available2023-09-27T14:07:03Z
dc.identifierLEITE, Beatriz de Frias. N-Acilhidrazonas como inibidoras das enzimas mieloperoxidase e acetilcolinesterase com potencial para o tratamento da Doença de Alzheimer. 2022. 50 f. Trabalho de Conclusão de Curso (Bacharelado em Farmácia) – Instituto de Ciências Farmacêuticas, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Macaé, 2022.
dc.identifierhttp://hdl.handle.net/11422/20497
dc.identifier.urihttps://repositorioslatinoamericanos.uchile.cl/handle/2250/8919175
dc.descriptionAs doenças neurodegenerativas ganham relevância com o envelhecimento da população mundial. Acetilcolinesterase (AChE) atua na patogênese da DA, influenciando a resposta inflamatória, apoptose, estresse oxidativo e agregação de proteínas patológicas. Outra enzima com reconhecido papel na patogênese da DA é a mieloperoxidase (MPO). Seus produtos oxidativos reagem com lipídios, proteínas e ácidos nucléicos, estando associados à neuroinflamação. O tratamento da DA carece de fármacos que possam efetivamente prevenir ou retardar seu curso. Neste contexto, os inibidores duplos de AChE/MPO podem representar um ponto de partida interessante para o desenvolvimento de novos fármacos. Há na literatura diversas atividades farmacológicas descritas para as acilhidrazonas, incluindo a inibição da AChE e da MPO. Sendo assim, este trabalho visa avaliar novos análogos de compostos acilihidrazônicos derivados da isoniazida na busca de inibidores multialvo candidatos a protótipos potencialmente úteis no tratamento da DA. A atividade da AChE foi avaliada pelo método de Ellman. Foram avaliados os derivados LCSO11 e seus análogos, LCSO142. LCSO148 e LCSO160, e o derivado LCSO13 e seu análogo hidrazídico LCSO13Red. Os derivados foram incubados em tampão fosfato com a AChE e o ácido 5,5-ditiobis-2-nitrobenzóico. Após 30 min a reação foi iniciada adicionando iodeto de acetiltiocolina (AChI). A absorbância foi medida a 412 nm. A atividade da MPO foi determinada pela produção de ácido hipocloroso pelo método do TNB. Os derivados foram incubados com a MPO e cloreto em tampão fosfato. Após 20 min sob agitação, a reação foi iniciada adicionando H 2 O 2 e a absorbância foi medida em 412 nm. Estudos de cinética foram realizados variando a concentração de cloreto para determinar o tipo de inibição. A eliminação de radicais livres foi medida usando o método DPPH em solução metanólica. Após 30 min de incubação dos derivados com o DPPH, o remanescente foi medido em 517 nm. As CI 50 e a análise estatística foram realizadas no programa GraphPad Prism 5.0. Em trabalho anterior do grupo, LCSO11 se mostrou capaz de inibir as enzimas AChE e MPO, além de sequestrar DPPH. Por outro lado, LCSO13 foi o mais potente em inibir apenas a MPO. A avaliação da atividade da MPO empregava a tetrametilbenzidina em uma leitura após 15 minutos. Aqui, o novo método mediu a velocidade da enzima. LCSO11 e LCSO13 mantiveram suas atividades sobre a MPO, e o análogo LCSO13Red também foi ativo, mostrando que as hidrazidas podem também ser investigadas. Quanto ao mecanismo de inibição, LCSO11 parece interagir com um sítio alostérico, enquanto LCSO13 parece interagir com o complexo enzima/substrato. Por outro lado, LCSO13Red parece competir com o cloreto. LCSO13Red não sequestra DPPH e não inibe a AChE. Houve otimização da atividade antioxidante e inibidora da AChE em LCSO160 quando comparado ao protótipo LCSO11,enquanto manutenção e prejuízo dessas atividades em LCSO142 e LCSO148, respectivamente. Os derivados acilhidrazônicos estudados se mostraram capazes de atuar nos alvos pretendidos, podendo ter suas atividades otimizadas. Mostrando que as acilhidrazonas, e também hidrazidas, podem ser fontes de derivados com atividade multialvo inibidores de AChE e MPO, com potencial para o tratamento da DA.
dc.languagepor
dc.publisherUniversidade Federal do Rio de Janeiro
dc.publisherBrasil
dc.publisherInstituto de Ciências Farmacêuticas
dc.publisherUFRJ
dc.rightsAcesso Aberto
dc.subjectFarmacologia
dc.subjectQuímica farmacêutica
dc.subjectDoença de Alzheimer
dc.subjectInibidores enzimáticos
dc.subjectPharmacology
dc.subjectChemistry, pharmaceutical
dc.subjectAlzheimer disease
dc.subjectEnzyme inhibitors
dc.subjectCNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::FARMACOLOGIA
dc.titleN-Acilhidrazonas como inibidoras das enzimas mieloperoxidase e acetilcolinesterase com potencial para o tratamento da Doença de Alzheimer
dc.typeTrabalho de conclusão de graduação


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