| dc.contributor | Santos, Marcos André Vannier dos | |
| dc.contributor | Moreira, Diogo Rodrigo de Magalhães | |
| dc.contributor | Villarreal, Cristiane Flora | |
| dc.contributor | Leão, Rodrigo Molini | |
| dc.creator | Fontes, Ana Márcia Suarez | |
| dc.date | 2019-05-21T13:14:35Z | |
| dc.date | 2019-05-21T13:14:35Z | |
| dc.date | 2018 | |
| dc.date.accessioned | 2023-09-26T23:47:02Z | |
| dc.date.available | 2023-09-26T23:47:02Z | |
| dc.identifier | FONTES, Ana Márcia Suarez. Combinações de artemisinina com fármaco reposicionado na malária experimental. 2018. 166 f. Tese (Doutorado em Biotecnologia em Saúde e Medicina Investigativa) - Instituto Gonçalo Moniz, Fundação Oswaldo Cruz, Salvador, 2018. | |
| dc.identifier | https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/33155 | |
| dc.identifier.uri | https://repositorioslatinoamericanos.uchile.cl/handle/2250/8894163 | |
| dc.description | de acordo com dados da OMS em 2016, sendo registrados ao menos 216 milhões de casos,que resultaram em 445.000 óbitos, destes 306.000 em crianças menores de 5 anos, em 91 países. É uma patologia de grande impacto social, devido à ineficiência do seu controle por ausência de vacinas eficazes e resistência dos agentes patogênicos aos fármacos usados no tratamento. Assim sendo, a busca por novos fármacos é uma demanda premente.OBJETIVO empregar combinações de compostos pró-oxidantes como a artemisinina (ART) com fármacos reposicionados antagonistas de sistema antioxidantes como o dissulfiram (DSS/Antietanol®), em modelo de Plasmodium in vivo. MATERIAL e MÉTODOS DSS é inibidor da superóxido dismutase, reduzindo a detoxificação de superóxido, podendo promover a produção de outras espécies reativas de oxigênio (ERO)O emprego da combinação visa a identificação de atividades sinergísticas, as quais poderão resultar em regimes terapêuticos com baixas dosagens, menos efeitos colaterais e redução do surgimento de cepas resistentes, pois o DSS/DETC inibe a ação de P-glicoproteínas,podendo reverter a resistência a múltiplas drogas. Avaliamos a ação antimalárica dos compostos isolados e em combinação ART+DSS (ACT) in vivo através de infecções em camundongos, por P. berghei tratados por gavagem ou injeção intraperitoneal. Parasitos no interior de hemácias obtidas do sangue periférico de animais infectados por até 45 dias foram analisados por microscopia eletrônica de transmissão para determinação dos possíveis modos de ação da ACT e eventual(is) mecanismo(s) de morte envolvidos. RESULTADOS Os parasitos obtidos de animais sumetidos à ACT apresentaram dilatações de retículo endoplasmático e grande acúmulo de fragmentos membranares nas circunvizinhanças do citóstoma, os quais se apresentavam alongados. Cristais de hemozoína foram verificados em configurações heterogêneas e, eventualmente, livres no citoplasma, o qual por vezes apresentou áreas de reduzida eletrondensidade. A dosagem de hemoglobina liberada não revelou qualquer nível de hemólise induzida pela ACT. Uma vez que os parasitos foram aparentemente destruídos por necrose deflagrada pela permeabilização do vacúolo digestivo (autólise), presumivelmente promovida pelo estresse oxidativo, é possível inferir que a morte do parasito ocorre sem a liberação de antígenos, como é o caso de alguns antimaláricos. Esta inferência parece corroborada pelas dosagens plasmáticas e análises histopatológicas, as quais indicam a segurança da ACT. CONCLUSÕES Estas abordagens poderão ajudar não apenas no desenvolvimento de um regime terapêutico eficaz para a malária, mas também dificultar o surgimento de resistência dos parasitos e reduzir os efeitos colaterais da terapia. | |
| dc.description | O presente trabalho foi realizado com apoio da Coordenação de Aperfeiçoamento de
Pessoal de Nível Superior - Brasil (CAPES) – Código de Financiamento 001.
Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq
Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado da Bahia – FAPESB
Fundação Oswaldo Cruz- FIOCRUZ | |
| dc.description | INTRODUCTION Malaria is a severe, potentially fatal disease with high incidences,
according to WHO data in 2016, with at least 216 million cases being recorded in 91
countries, resulting in 445,000 deaths, out of which 306,000 in children under 5. It is an
illnesses of great social impact, due to the inefficiency of its control by factors such as the
absence of effective vaccines and resistance of the pathogens to the drugs used in the
treatment. Therefore, the search for new drugs is a pressing demand. OBJECTIVE In the
present study we used combinations of pro-oxidant compounds such as Artemisinin (ART)
with repositioned antioxidant system antagonistic drugs, such as disulfiram
(DSS/Antabuse®) in a Plasmodium model in vivo. MATERIAL AND METHODS This
derivative is an inhibitor of superoxide dismutase, diminishing the detoxification of
superoxide and leading to the generation of other reactive oxygen species (ROS). The use of
such combinations is aimed at the identification of synergistic activities, which may result
in therapeutic regimens with low dosages, reduced side effects and decreased emergence of
resistant strains, because the DSS/DETC inhibits the action of P-glycoproteins, being able
to revert the resistance to multiple drugs. Here we evaluated the antimalarial action of the
isolated compounds and in combination ART + DSS (ACT) in vivo through infections in
mice, by P. berghei treated by gavage or intraperitoneal injection. Parasites inside red blood
cells obtained from the peripheral blood of animals infected for up to 45 days were analyzed
by transmission electron microscopy to determine the possible modes of action of ACT and
eventual mechanism (s) of death involved. RESULTS The parasites obtained from animals
submitted to ACT showed endoplasmic reticulum dilatations and a large accumulation of
membrane fragments in the cytostome periphery. Hemozoin crystals were verified in
heterogeneous configurations and eventually free in the cytoplasm, which sometimes
presented areas of reduced electron density. The hemoglobin dosage released did not reveal
any level of hemolysis induced by ACT. Since the parasites were apparently destroyed by
necrosis triggered by the permeabilization of the digestive vacuole (autolysis), presumably
promoted by oxidative stress, it is possible to infer that the death of the parasite occurs
without the release of antigens, as is the case with some antimalarials. This inference seems
to be corroborated by plasma levels and histopathological analysis, which indicate the safety
of ACT. CONCLUSION These approaches have may help in the development of not only
an effective therapeutic regimen for malaria but also to hamper the emergence of resistant
parasites and reduce the side effects of therapy. | |
| dc.description | 2026-02-18 | |
| dc.format | application/pdf | |
| dc.language | por | |
| dc.publisher | Instituto Gonçalo Moniz | |
| dc.rights | restricted access | |
| dc.subject | Malária | |
| dc.subject | Artemisinina | |
| dc.subject | Dissulfiram | |
| dc.subject | Plasmodium berghei | |
| dc.subject | Malaria | |
| dc.subject | Artemisinin | |
| dc.subject | Disulfiram | |
| dc.subject | P. berghei | |
| dc.title | Combinações de artemisinina com fármaco reposicionado na malária experimental | |
| dc.type | Thesis | |
