Participação da via Hedgehog e carcinogênese espôntanea na doença hepática gordurosa não alcoólica

dc.contributorVeras, Patrícia Sampaio Tavares
dc.contributorAlves, Venâncio Avancini Ferreira
dc.contributorCotrim, Helma Pinchemel
dc.contributorMacambira, Simone Garcia
dc.contributorAndrade, Bruno de Bezerril
dc.contributorVeras, Patrícia Sampaio Tavares
dc.creatorFreitas, Juliana Ribeiro de
dc.date2018-04-12T12:57:40Z
dc.date2018-04-12T12:57:40Z
dc.date2017
dc.date.accessioned2023-09-26T23:01:29Z
dc.date.available2023-09-26T23:01:29Z
dc.identifierFREITAS, Juliana Ribeiro de. Participação da via Hedgehog e carcinogênese espontânea na doença hepática gordurosa não alcoólica. 2017. 91 f. Tese (Doutorado em Patologia) – Universidade Federal da Bahia; Fundação Oswaldo Cruz, Instituto Gonçalo Moniz, Salvador, 2017.
dc.identifierhttps://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/25794
dc.identifier.urihttps://repositorioslatinoamericanos.uchile.cl/handle/2250/8885962
dc.descriptionINTRODUÇÃO: A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é uma condição associada à obesidade, que afeta adultos e crianças em todo o mundo. Atualmente, é considerada como manifestação hepática da síndrome metabólica e estima-se que nas duas próximas décadas será a doença hepática mais prevalente no mundo. Na patologia, a DHGNA varia de esteatose pura à esteato-hepatite (EHNA), quando a esteatose é acompanhada de balonização hepatocelular e/ou inflamação lobular e/ou fibrose peri-sinusoidal. Pacientes com EHNA têm maior risco de desenvolvimento de cirrose. Estudos mostram que um percentual menor de pacientes com esteatose pura podem também evoluir para cirrose. Pacientes com EHNA têm risco maior de desenvolvimento de carcinoma hepatocelular (CHC), mesmo sem cirrose estabelecida. Os mecanismos envolvidos na progressão da DHGNA e carcinogênese não são bem conhecidos. A via de sinalização Hedgehog (Hh) parece estar envolvida na agressão e regeneração hepáticas na DHGNA. OBJETIVO: O presente estudo teve como objetivo utilizar um modelo em camundongos de DHGNA induzido por dieta, que reproduz do ponto de vista clínico, laboratorial e histológico a DHGNA humana e verificar a ocorrência de CHC espontâneo e avaliar a participação da via Hh no parênquima hepático e no CHC. METODOLOGIA: Camundongos C57BL/6 foram alimentados com dieta hipercalórica por 11 meses. Após eutanásia, foi colhido soro para dosagem bioquímica e retirado fígado para exame anatomopatológico, imuno-histoquímica e avaliação de expressão gênica. O grupo controle foi alimentado com ração regular do biotério. RESULTADOS: Os animais alimentados com dieta hipercalórica desenvolveram obesidade, diabetes, elevação de colesterol e de enzimas hepáticas. Todos os animais obesos apresentaram EHNA, sendo que 40% desses animais desenvolveram CHC, do tipo esteato-hepatítico. A avaliação da via Hh mostrou ativação da via no parênquima dos animais obesos e nos CHC, com intensa produção de osteopontina (OPN). Houve maior ativação da via Hh no parênquima não neoplásico dos animais que desenvolveram CHC do que nos animais obesos sem CHC. CONCLUSÃO: O modelo de indução de DHGNA por dieta em camundongos resultou em EHNA em todos os animais obesos, com desenvolvimento de CHC espontâneo. Foi detectada ativação da via Hh nos fígados dos animais com EHNA e nos CHC. A ativação da via Hh no parênquima hepático dos animais obesos precede o surgimento do CHC, indicando que essa ativação com produção de OPN é um evento precoce nesse modelo de carcinogênese espontânea em DHGNA.
dc.descriptionIGM/FIOCRUZ; CNPq - edital 15
dc.descriptionINTRODUCTION: Fatty liver disease is a medical condition associated with obesity, which affects adults and children worldwide. It is considered the hepatic counterpart of the metabolic syndrome and it is estimated that it will be the most prevalent form of liver disease within the next two decades. The pathological aspects of fatty liver disease varies from pure steatosis to steatohepatitis (steatosis with hepatocellular balooning, and/or lobular inflammation and/or perisinusoidal fibrosis). Patients with steatohepatitis are at increased risk of developing cirrhosis. Data show that a smaller percentage of patients with pure steatosis may develop cirrhosis as well. Patients with steatohepatitis are at increased risk of developing hepatocellular carcinoma, even in the absence of stablished cirrhosis. The mechanisms involved in fatty liver disease progression and carcinogenesis are not well known. Hedgehog signaling appears to be involved in liver damage and regeneration in fatty liver disease. Objectives: the present study demonstrates a mouse model of diet induced fatty liver disease that reproduces clinical, biochemical and pathological aspects of human fatty liver disease and pretends to verify the occurrence of spontaneous hepatocellular carcinoma. Hedgehog signaling was evaluated in liver parenchyma and hepatocellular carcinoma. METHODS: C57BL/6 mouse were fed with hyper caloric chaw for 11 months. After euthanasia, blood was collected for biochemical assays and the liver was sampled for pathology, immunohistochemistry and gene expression analysis. Control mice were fed with regular chaw. RESULTS: mice fed with hyper caloric diet developed obesity, diabetes, elevated cholesterol and liver enzymes levels. All obese mice developed steatohepatitis and 40% of them presented spontaneous hepatocellular carcinoma of the steatohepatitic type. Activation of Hedgehog signaling occurred in the liver parenchyma of obese animals and in the hepatocellular carcinomas, with great production of osteopontin. There was hyper activation of Hedgehog signaling in the non-neoplastic liver parenchyma of animals that developed cancer in comparison to liver parenchyma of mice that did not developed cancer. CONCLUSION: the model of diet induced fatty liver disease in mice presented resulted in steatohepatitis in all obese mice, with spontaneous hepatocellular carcinoma development. Hedgehog signaling activation was detected in the liver of all obese animals with steatohepatitis and in the carcinomas. Hedgehog signaling in liver parenchyma precedes hepatocellular carcinoma development, indicating that this activation with osteopontin production is an early event in this model of spontaneous carcinogenesis in fatty liver disease.
dc.formatapplication/pdf
dc.languagepor
dc.publisherInstituto Gonçalo Moniz
dc.rightsopen access
dc.subjectEsteato-Hepatite
dc.subjectCarcinoma Hepatocelular
dc.subjectHedgehog
dc.subjectOsteopontina
dc.subjectSteatohepatitis
dc.subjectHepatocellular Carcinoma
dc.subjectHedgehog
dc.subjectOsteopontin
dc.titleParticipação da via Hedgehog e carcinogênese espôntanea na doença hepática gordurosa não alcoólica
dc.typeThesis


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