Butirato de sódio como um potencial agente neuroprotetor em modelo experimental da doença de Alzheimer

dc.contributorFrozza, Rudimar Luiz
dc.contributorBernardi, Andressa
dc.creatorAugusto, Camila Anastacia Monteiro Ferraz
dc.date2018-03-07T16:41:42Z
dc.date2018-03-07T16:41:42Z
dc.date2017
dc.date.accessioned2023-09-26T22:32:19Z
dc.date.available2023-09-26T22:32:19Z
dc.identifierAUGUSTO, Camila Anastacia Monteiro Ferraz. Butirato de sódio como um potencial agente neuroprotetor em modelo experimental da doença de Alzheimer. 2017. 73 f. Dissertação (Mestrado em Biologia Celular e Molecular)-Fundação Oswaldo Cruz, Instituto Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, 2017.
dc.identifierhttps://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/25145
dc.identifier.urihttps://repositorioslatinoamericanos.uchile.cl/handle/2250/8880492
dc.descriptionO aumento da expectativa de vida acarreta em um aumento no número de indivíduos que alcançam idades em que as doenças crônicas-degenerativas tornam-se prevalentes. Dentre elas destaca-se a doença de Alzheimer (DA), caracterizada principalmente pela perda de memória, ativação glial e de diversas vias de sinalização celular resultando em uma intensa resposta neuroinflamatória. Por se tratar de uma doença multifatorial, não existe terapia capaz de frear sua progressão. Nesse contexto o butirato de sódio (NaB), um inibidor da enzima histona desacetilase (HDAC) que possui atividade anti-inflamatória, surge como um potencial agente terapêutico contra a DA. Esta dissertação teve como estratégia geral avaliar o potencial efeito neuroprotetor do NaB em modelo experimental da doença de Alzheimer. Empregando-se cultura organotípica de hipocampo de ratos que foram expostas a oligômeros do peptídeo A\03B2 (A\03B2Os) e tratadas com NaB foi realizado o ensaio da incorporação de iodeto de propídeo (IP) e avaliação da acetilação de histonas por Western blotting. As concentrações de NaB utilizadas não desencadearam toxicidade nas culturas. O tratamento com NaB aumentou de forma significativa a acetilação das histonas H2B e H3. Para avaliar o efeito do NaB sobre alterações comportamentais e neuroiflamatórias, camundongos receberam uma injeção intracerebroventricular (ICV) de A\03B2Os e foram tratados com 300 ou 750 mg/Kg de NaB, via intraperitoneal, por 8 dias Os animais foram submetidos ao teste comportamental de reconhecimento de objetos (RO) para avaliar alterações na memória de curta duração. Para avaliar alterações na memória de longa duração foi utilizado o teste de medo condicionado ao contexto. Em ambos os testes os animais injetados com A\03B2Os apresentaram danos na memória e o tratamento com NaB foi capaz de reduzir estas alterações. Os níveis de TNF-\03B1 e IL-6 foram quantificados por ELISA no córtex pré-frontal e no soro desses animais, observando-se que o tratamento com NaB foi capaz de reverter o aumento nos níveis dessas citocinas induzido pelos A\03B2Os. A ativação de JNK, p38 e ERK foi avaliada no hipocampo por Western blotting. Os grupos injetados com A\03B2Os apresentaram um aumento significativo na fosforilação/ativação dessas vias, enquanto o tratamento com NaB impediu esse efeito. O imunoconteúdo de GFAP foi avaliado por Western blotting. A injeção com A\03B2Os promoveu um aumento significativo no imunoconteúdo desse marcador, enquanto que o tratamento com NaB impediu esse efeito. Nossos resultados sugerem que o NaB apresenta um potencial efeito neuroprotetor frente à toxicidade induzida por A\03B2Os
dc.descriptionThe rise in life expectancy has resulted in an increased number of people achieving the age at which chronic and degenerative diseases become prevalent. Among these, Alzheimer's disease (AD) characterized mainly by memory loss and activation of glial cells and of several cell signaling pathways resulting in an intense neuroinflammatory response has emerged as the most prevalent form of neurodegenerative disorder. AD is a multifactorial disease and there is no effective therapy able to stop or reverse its progression. In this context, sodium butyrate (NaB), an inhibitor of histone deacetylase enzyme that has anti-inflammatory activity, rise as a potential therapeutic agent against AD. In this way, the present study was designed to evaluate the potential neuroprotective effect of NaB in an experimental model of AD. Organotypic hippocampal slice culture of rats was exposed to A\03B2 oligomers (A\03B2O) and treated with NaB. To evaluate cell death, we performed propidium iodide (PI) incorporation assay 24 hours after A\03B2Os exposure and/or treatment with NaB. In order to investigate histone H2B and H3 acetylation, we performed Western blotting. The result showed that treatment with NaB did not trigger toxicity in the culture. It was observed that treatment with NaB significantly increased the acetylation of histones H2B and H3. Furthermore, to evaluate the effects of NaB against A\03B2Os-induced toxicity on cognitive dysfunction and neuroinflammation mice received an intracerebroventricular injection (ICV) of A\03B2Os and were treated with 300 or 750 mg/Kg of NaB intraperitoneally during 8 days. Novel object recognition test was performed to evaluate short-term memory To evaluate long-term memory we performed contextual fear conditioning test. In both tests animals injected with A\03B2Os presented memory impairments and treatment with NaB was able to reduce these impairments. Levels of TNF-\03B1 and IL-6 were evaluated by enzyme-linked immunosorbent assay in the pre-frontal cortex and in the serum samples. The treatment with NaB was capable of blocking the increase in cytokine levels induced by A\03B2Os. Activation of JNK, p38 and ERK, as well as the GFAP immunocontent, were evaluated in the hippocampus by Western blotting. Groups injected with A\03B2Os showed a significant increase in the phosphorylation/activation of these proteins and treatment with NaB prevented this effect. In addition, injection of A\03B2Os promoted a significant increase in the immunocontent of GFAP, a classical marker of astrocyte activation, and the treatment with NaB prevented this effect. Our results suggest that NaB has a potential neuroprotective effect against A\03B2Os-induced toxicity
dc.formatapplication/pdf
dc.languagepor
dc.rightsopen access
dc.subjectDoença de Alzheimer
dc.subjectInflamação Neurogênica
dc.subjectButiratos
dc.subjectFármacos Neuroprotetores
dc.titleButirato de sódio como um potencial agente neuroprotetor em modelo experimental da doença de Alzheimer
dc.typeDissertation


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