| dc.contributor | Monte Neto, Rubens Lima do | |
| dc.contributor | Zayas, Ricardo | |
| dc.contributor | Monte Neto, Rubens Lima do | |
| dc.contributor | Mourão, Marina de Moraes | |
| dc.contributor | Oliveira, Edward José de | |
| dc.contributor | Soeiro, Maria de Nazaré Correia | |
| dc.creator | Tunes, Luiza Guimarães | |
| dc.date | 2019-07-16T19:31:06Z | |
| dc.date | 2019-07-16T19:31:06Z | |
| dc.date | 2019 | |
| dc.date.accessioned | 2023-09-26T22:28:43Z | |
| dc.date.available | 2023-09-26T22:28:43Z | |
| dc.identifier | TUNES, Luiza Guimarães. Estudo pré-clínico de complexos de ouro (AuI)como metalofármacos antileishmania e antitumoral. 2019. 125 f. Tese (Doutorado em Ciências da Saúde)-Instituto René Rachou, Fundação Oswaldo Cruz, Belo Horizonte, 2019. | |
| dc.identifier | https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/34175 | |
| dc.identifier.uri | https://repositorioslatinoamericanos.uchile.cl/handle/2250/8879741 | |
| dc.description | As leishmanioses e o câncer são doenças complexas, com amplo espectro de manifestações clínicas e que dependem da quimioterapia para seu controle. As opções de tratamento para essas doenças são limitadas e possuem diversas desvantagens como alto custo e toxicidade, fazendo com que a busca por novos fármacos seja prioridade. Neste trabalho investigamos a atividade e modo de ação de complexos de ouro (AuI) que foram sintetizados com base na auranofina, um fármaco que tem atividades antileishmania e antitumoral descritas. Com o objetivo de implementar um modelo in vivo de baixo custo e fácil manutenção para o estudo de vias supressoras de tumores e compostos antitumorais, usamos planárias da espécie Schmidtea mediterranea. Os 24 complexos de ouro(I) estudados possuem potente atividades antileishmania e antitumoral, com CI50 entre 0,5 e 4,2 μM em amastigotas de Leishmania infantum e 0,1 e 5,7 μM em linhagem celular derivada de melanoma murino. Os compostos AdO Et e AdT Et causam estresse oxidativo nos parasitos, gerando espécies reativas de oxigênio diretamente ou causando seu acúmulo por inibição da enzima tripanotiona redutase e dano mitocondrial. Estes complexos foram capazes de reduzir o tamanho de lesão e carga parasitária em modelo murino de leishmaniose cutânea. Além disso, a combinação de AdT Et e miltefosina foi capaz de reduzir o tempo de tratamento pela metade. O estudo destes complexos utilizando planárias nos permitiu observar que eles causam
alterações no ciclo celular, reduzindo taxas de mitose e aumentando taxas de apoptose em animais saudáveis. Em planárias cuja P53 foi silenciada,
observamos que os compostos AdO Et e AdT Et aumentaram a sobrevida dos animais, por agirem inibindo a via de apoptose independente de P53. Os resultados deste trabalho indicam que os complexos de ouro(I) estudados são promissores agentes antileishmania e antitumorais. Sua comprovada eficácia in vivo, aliado a parâmetros toxicológicos e farmacocinéticos favoráveis, encorajam o desenvolvimento de alternativas para tratamento das leishmanioses e câncer, contribuindo com a expansão do restrito arsenal terapêutico. | |
| dc.description | CAPES | |
| dc.description | Leishmaniasis and cancer are complex diseases with a broad spectrum of
clinical manifestations that depends on chemotherapy as the main form of
control. The treatment options for these diseases are limited and have several drawbacks such as high cost and toxicity, making the search for new drugs a priority. In this work we investigated the activity and mode of action of gold (I) complexes that were synthesized based on auranofin, a drug with antileishmanial and antitumor activities described. In order to implement an inexpensive and low maintenance in vivo model for the study of tumor suppressor pathways and antitumor compounds, we used Schmidtea mediterranea planarians. The 24 gold (I) complexes studied have potent antileishmanial and antitumor activities with IC50 ranging from 0.5 to 4.2 μM in Leishmania infantum amastigotes and 0.1 to 5.7 μM in mouse metastatic melanoma. The compounds AdO Et and AdT Et cause oxidative stress in the parasites, generating reactive oxygen species directly or causing their accumulation by inhibition of the trypanothione reductase enzyme and affecting mitochondrial function. These complexes were able to reduce lesion size and parasite load in experimental cutaneous murine leishmaniasis. In addition, the combination of AdT Et and miltefosine was able to reduce treatment time by half. The study of these complexes using planarians allowed us to observe that they affect cell cycle, reducing mitosis and increasing apoptosis rates in healthy animals. In P53 knockdown animals, we observed that compounds AdO Et and AdT Et increased survival time of the animals by inhibiting P53 independent apoptosis pathway. The results shown here indicate that the gold (I) complexes
are promising antileishmanial and antitumor agents. The proven in vivo efficacy and favorable pharmacokinetic and toxicological parameters, encourages the development of chemotherapic antileishmanial alternatives, contributing with the expansion of the restricted therapeutic arsenal. | |
| dc.description | 2035-01-01 | |
| dc.format | application/pdf | |
| dc.language | por | |
| dc.rights | restricted access | |
| dc.subject | Complexos de ouro(I) | |
| dc.subject | Desenvolvimento de fármacos | |
| dc.subject | Metalofármacos | |
| dc.subject | Leishmanioses | |
| dc.subject | Antileishmanial | |
| dc.subject | Câncer | |
| dc.subject | Anticâncer | |
| dc.subject | Gold(I) complexes | |
| dc.subject | Drug development | |
| dc.subject | Metallodrugs | |
| dc.subject | Leishmaniasis | |
| dc.subject | Antileishmanial | |
| dc.subject | Anticancer | |
| dc.title | Estudo pré-clínico de complexos de ouro (Au) como metalofármacos antileishmania e antitumoral | |
| dc.type | Thesis | |
